PNAS：不同类别的基因组插入有助于人类抗体多样性

为了对抗病原体，免疫系统需要大量不同的抗体。在MDC的一项研究中，波黑教授Kathrin de la Rosa领导的团队在《美国国家科学院院刊》上描述了一种“窃取”机制，有助于抗体多样性。

　　

   

   

几年前，Kathrin de la Rosa教授和她的同事在瑞士免疫学家Antonio Lanzavecchia的实验室里有一个不寻常的发现。研究小组在疟疾患者的血液中发现了抗体，这些抗体是根据一个实际上具有完全不同功能的基因的蓝图制造的。“这种基因通常编码一个抑制免疫系统的受体，疟疾病原体可能以免疫系统为目标更容易繁殖，”de la Rosa解释说，她领导着柏林Max Delbrück Helmholtz协会分子医学中心和柏林卫生研究所Charité(波黑)的免疫机制和人类抗体实验室。

然而，感染疟疾的人的免疫系统显然进行了抵抗。de la Rosa说:“我们发现的抗体已经整合了这个受体的一部分，称为LAIR1，从而获得了更有效地识别寄生虫的能力。”她还在波黑拥有转化免疫机制Johanna Quandt教授职位，该职位由Stiftung Charité资助。

这个策略很普遍

最初的发现给de la Rosa提出了许多问题。难道只有疟疾患者的免疫系统才能做到这一点吗?还是非洲裔?LAIR1受体是否具有独特的整合到抗体中的能力?或者他们可能发现了一种完全未知的机制，这种机制通常被人类免疫系统用来在B细胞中定制抗体?

发表在期刊上的一项研究中，de la Rosa和她的团队已经为这些问题提供了初步的答案。“在80%以上的欧洲和非洲捐赠者中，我们检测到了需要使用外源基因或其他遥远的DNA片段来制造抗体。”“这些人以前是否感染过疟疾，或者他们属于什么种族都无关紧要。”

此外，作者认为外来物质只在抗体的一个特定区域发现，即y形蛋白质的重链段。这是一个重要的迹象，表明“窃取”外来基因物质是有计划的。研究人员发现了证实这一点的证据，他们将被盗的片段绘制到人类基因组上，并发现了它们起源的明显模式。“例如，它们通常来自细胞的线粒体或细胞核中染色体的末端”。

在他们的工作中，研究团队开发了他们自己的技术来研究抗体转录-即，在蛋白质生产过程中读取的RNA矩阵-使用高通量分析。de la Rosa说:“我们需要一个高度敏感的程序，因为含有外来成分的抗体在大量抗体中很容易被忽视。”“因为血液中只有大约万分之一到十万分之一的抗体具有这些特殊特性。”但这显然足以使免疫系统在某些条件下特别强大——比如疟疾。

目标是制造细胞疫苗

de la Rosa解释说:“到目前为止，人们一直认为抗体的多样性只是由于抗体基因的突变。”但这种假设是不完整的。她说:“尽管如此，我们的研究最终提出的问题比它回答的问题更多。”对德拉罗萨来说，两个最重要的问题是:窃取DNA的过程实际上是如何工作的?它能被用来人工制造特定的新抗体和产生抗体的B细胞吗?

“在COVID - 19大流行期间，世界各地数百万人了解并亲身体验了抗体的重要性，因为它们保护我们免受SARS-CoV-2等病原体的伤害。当我们被感染或接种疫苗时，它们就会产生，”免疫学家说。“对我来说，了解抗体多样性是如何产生的非常重要，只有这样我们才能开发出新的方法，帮助我们在未来制造更好的疫苗。”de la Rosa想到的一种可能性是细胞疫苗。她的目标是在她的实验室中修改内源性B细胞，使它们产生比自然模型更强大的抗体。

文章标题

Mikhail Lebedin et al. (2022): “Different classes of genomic inserts contribute to human antibody diversity.” PNAS, DOI: 10.1073/pnas.2205470119