Nature Cancer：cfDNA甲基化图谱为小细胞肺癌的治疗提供线索

英国曼彻斯特大学领导的研究团队近日发现，血液中循环游离DNA（cfDNA）的甲基化图谱有助于分辨小细胞肺癌患者的肿瘤亚型，并为其提供潜在的治疗线索。

　　

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌病例的15%，其特点是侵袭性高并且转移迅速。大多数患者的癌细胞在诊断时已经扩散到身体的其他部位。这种癌症主要在吸烟和既往吸烟者中发病，预后较差。从形态学、表观遗传和转录组学上看，小细胞肺癌均具有广泛的异质性。

英国曼彻斯特大学领导的研究团队近日发现，血液中循环游离DNA（cfDNA）的甲基化图谱有助于分辨小细胞肺癌患者的肿瘤亚型，并提供潜在的治疗线索。这项研究成果于8月8日发表在《Nature Cancer》杂志上。

共同通讯作者、英国曼彻斯特大学癌症研究所的Caroline Dive教授表示：“我们的数据揭示了cfDNA甲基化分析的潜在临床应用，它有望作为一种普遍适用的液体活检方法，对小细胞肺癌患者进行灵敏地检测、监控和分子分型。”

T7-MBD-seq的具体流程（图片来自原文）

研究人员采用一种基于富集的新一代测序方法来评估全基因组的DNA甲基化模式，而没有使用亚硫酸氢盐。他们对110个组织样本进行检测，其中97个来自患者的肿瘤异种移植模型，另外13个是健康的肺组织样本。他们发现，这种方法能够成功获取肺癌的差异甲基化区域。

之后，研究团队采用相同的新一代测序策略（又称为T7-MBD-seq）来分析157个cfDNA样本，其中78个来自小细胞肺癌患者，79个来自无癌对照。他们希望通过甲基化模式来评估个体是否患有小细胞肺癌。

“总的来说，这些数据表明我们的T7-MBD-seq方法提供了可重复且具有特征性的SCLC甲基化图谱，很容易在cfDNA中检测到。这促使我们将cfDNA甲基化研究工作扩展到临床应用，作为SCLC患者的潜在生物标志物，”作者解释说。

研究人员称，过去的研究揭示了小细胞肺癌的广泛异质性。于是，他们此次着手挖掘患者肿瘤特征、临床结局和持久应答的潜在标志物。“DNA甲基化被认为是小细胞肺癌的重要调控因子，但过去不曾使用cfDNA来探索差异甲基化组，”他们指出。

通过这种DNA甲基化分析方法检测到的差异甲基化区域，他们从循环cfDNA中鉴定出与临床结局一致的甲基化特征，同时可区分基于不同转录因子的小细胞肺癌亚型。

研究人员表示：“总的来说，这些数据表明cfDNA甲基化图谱分析对小细胞肺癌而言具有潜在的临床应用价值，因为它能够实现灵敏的肿瘤检测，并提供预后信息。”不过，他们认为还需要更多的样本和数据来确定最佳的判断值。

他们认为，这种基于血液的分型方法能够评估不同疾病亚型对新药的不同反应，帮助人们了解获得性耐药的机制，并安排合适的候选人参与临床试验，从而大大加速小细胞肺癌的未来药物开发。

原文检索

Chemi, F., Pearce, S.P., Clipson, A. et al. cfDNA methylome profiling for detection and subtyping of small cell lung cancers. Nat Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00415-9