一种“青春”蛋白质的丢失可能会导致衰老

研究发现，蛋白质色素上皮衍生因子的丧失是视网膜衰老相关变化的驱动因素。

　　

       

眼睛中没有保护蛋白的小鼠出现类似老年性黄斑变性的症状。

根据美国国家眼科研究所(NEI)最近在小鼠身上进行的一项研究，保护视网膜支持细胞的蛋白色素上皮衍生因子(PEDF)的丧失可能会促进视网膜中与年龄相关的变化。

老年性视网膜疾病，如老年性黄斑变性(AMD)，会导致失明，因为视网膜是眼睛后面的感光组织。新的信息可能有助于开发药物来阻止AMD和其他视网膜老化问题。这项研究发表在《国际分子科学杂志》上。NEI是美国国立卫生研究院的一部分。

“人们把PEDF称为‘年轻’蛋白质，因为它在年轻的视网膜中含量丰富，但它会随着年龄的增长而下降，”NEI的蛋白质结构和功能部门主任、该研究的资深作者Patricia Becerra博士说。“这项研究首次表明，仅仅移除PEDF就会导致大量模仿视网膜衰老的基因变化。”

视网膜由几层细胞组成，它们共同工作来识别和解释光信号，大脑利用光信号产生视觉。视网膜的感光细胞位于一层被称为视网膜色素上皮(RPE)的支持细胞之上。当光感受器检测到光时，RPE滋养它们，并循环利用“外段”，每当光感受器检测到光时，外段就会被耗尽，它们的尖端就会脱落。

来自没有Serpin1的小鼠的RPE比野生型小鼠积累更多的脂质。野生型(上)和Serpin1-null(下)小鼠RPE组织的超分辨率共聚焦显微镜。右侧的详细图像是左侧放大的RPE组织区域(虚线正方形区域)。RPE细胞边界为红色，堆积的脂质为绿色。

光感受器细胞失去了创造新节段的能力，如果RPE不能将旧的外节段尖端的回收组件提供给它们，那么它们就失去了检测光的能力。没有RPE提供的营养物质，光感受器就会死亡。视网膜RPE细胞的衰老(老化)或死亡会导致AMD或某些类型的视网膜营养不良患者视力下降。

Ivan Rebustini的团队和其他团队之前的研究表明，PEDF保护视网膜细胞，防止细胞损伤和视网膜血管异常生长。RPE细胞产生并分泌PEDF蛋白。然后，这种蛋白质结合到它的受体PEDF-R上，这也是由RPE细胞表达的。与PEDF结合刺激PEDF- R分解脂质分子，脂质分子是包裹光感受器外段和其他细胞间隔的细胞膜的关键成分。

这个分解步骤是外段回收过程的关键部分。虽然研究人员已经知道，在衰老过程中，视网膜中的PEDF水平会下降，但尚不清楚这种PEDF的丧失是导致了视网膜中与年龄相关的变化，还是仅仅与之相关。

为了研究PEDF在视网膜中的作用，Becerra和同事研究了一个缺乏PEDF基因的小鼠模型(Serpin1)。研究人员检查了小鼠模型视网膜的细胞结构，发现RPE细胞核变大，这可能表明细胞的DNA填充方式发生了变化。

RPE细胞还开启了四种与衰老和细胞衰老相关的基因，PEDF受体水平明显低于正常水平。最后，未加工的脂质和其他光感受器外段成分在视网膜RPE层中积累。在衰老的视网膜中也发现类似的基因表达变化和RPE代谢缺陷。

“最引人注目的事情之一是，在缺乏PEDF蛋白的小鼠中，RPE细胞表面PEDF受体的减少，”该研究的主要作者，Ivan rebstini博士说，他是贝塞拉实验室的一名工作人员。“似乎有某种与PEDF有关的反馈回路，维持了PEDF中PEDF-R和脂质代谢的水平。”

虽然乍一看，这些PEDF阴性小鼠的视网膜看起来正常，但这些新发现表明，PEDF发挥着保护作用，帮助视网膜经受创伤和衰老相关的磨损。

Ivan Rebustini说:“我们一直想知道PEDF的丧失是由衰老引起的，还是正在导致衰老。这项研究，尤其是与脂质代谢和基因表达的改变有明显联系的研究，表明PEDF的丧失是视网膜衰老相关变化的驱动因素。”

参考文献:“PEDF Deletion Induces Senescence and Defects in Phagocytosis in the RPE” by Ivan T. Rebustini, Susan E. Crawford and S. Patricia Becerra, 13 July 2022, International Journal of Molecular Sciences.