《Nature Medicine》干细胞基因治疗在ALS治疗试验中显示出希望

　　

Cedars-Sinai的研究人员已经开发出一种研究性疗法，使用支持细胞和一种可以通过血脑屏障的保护蛋白。这种结合干细胞和基因疗法可能会保护肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者脊髓中的患病运动神经元。肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种致命的神经系统疾病，被称为ALS或卢伽雷氏病。

在这种类型的第一次试验中，Cedars-Sinai团队表明这种联合治疗对人类是安全的。这项研究结果发表在今天同行评议的《Nature Medicine》杂志上。

“使用干细胞是一种强大的方式，将重要的蛋白质输送到大脑或脊髓，否则无法通过血脑屏障，”资深通讯作者Clive Svendsen博士说，他是生物医学科学和医学教授。“我们能够证明，经过改造的干细胞产品可以安全地移植到人类的脊髓中。经过一次治疗后，这些细胞可以存活并产生一种重要的蛋白质，这种蛋白质可以保护死于渐冻症的运动神经元。”

为了保护ALS患者的腿部功能，这种经过改造的细胞可能会成为治疗ALS的一种强有力的选择。ALS会导致进行性肌肉麻痹，使患者丧失活动、说话和呼吸的能力。数据显示，接受这种疗法的18名患者在移植后没有出现严重的副作用。这种疗法是由西达斯西奈医院的科学家开发的。

这项研究使用了最初在Svendsen实验室设计的干细胞来产生一种名为胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)的蛋白质。这种蛋白质可以促进运动神经元的存活，运动神经元是将信号从大脑或脊髓传递到肌肉以使运动成为可能的细胞。在ALS患者中，病变的神经胶质细胞对运动神经元的支持能力下降，这些运动神经元逐渐退化，导致瘫痪。通过将工程蛋白产生干细胞移植到受损运动神经元所在的中枢神经系统，这些干细胞可以转化为新的支持性神经胶质细胞，并释放保护性蛋白GDNF，共同帮助运动神经元存活。

“GDNF本身无法通过血脑屏障，所以移植释放GDNF的干细胞是一种新的方法，可以帮助将蛋白质送到它需要去的地方，帮助保护运动神经元，”该论文的共同主要作者、再生医学研究所转化医学副主任Pablo Avalos医学博士说。“因为它们被设计为释放GDNF，我们得到了一个‘双重打击’的方法，新细胞和蛋白质都可以帮助死亡的运动神经元在这种疾病中更好地生存。”

安全试验

该试验的主要目标是确保将释放GDNF的细胞输送到脊髓不会有任何安全问题或对腿部功能产生负面影响。由于ALS患者的双腿失去力量的速度相似，研究人员只将干细胞基因产物移植到脊髓的一侧，这样治疗后的腿的治疗效果就可以直接与未治疗的腿进行比较。研究组开发出了将干细胞基因产物CNS10-NPC-GDNF安全输送到患者脊髓的新型注射装置。

移植后，研究小组对患者进行了一年的随访，以便测量接受治疗和未接受治疗的双腿的力量。这项试验的目的是测试安全性，这一点得到了证实，因为与未治疗的腿相比，细胞移植对治疗腿的肌肉力量没有负面影响。

细胞可以在患者体内存活很长时间，并且是安全的，这是推进这种实验性治疗的关键部分。虽然没有严重的副作用，但研究小组发现，在一些患者中，脊髓中的细胞过高，最终进入感觉区域，这可能导致疼痛。他们还在一些病例中发现了与细胞移植相关的良性生长。Svendsen指出，这将在未来的研究中通过更深入的靶向和不同的手术方法来解决。

研究人员预计不久将对更多的患者展开一项新的研究。他们将针对较低的脊髓部位，招募处于疾病早期阶段的患者，以增加观察到细胞对渐冻症进展影响的机会。

“我们非常感谢所有参与这项研究的人，”Svendsen说。“肌萎缩性侧索硬化症是一种很难治疗的疾病，这项研究给了我们希望，我们离找到减缓这种疾病的方法越来越近了。”

Cedars-Sinai团队还在另一个ALS的临床试验中使用分泌GDNF的干细胞，将细胞移植到一个特定的大脑区域，这个区域被称为运动皮层，控制手部运动的起始。在这项新研究中，他们最近治疗了16名患者中的第一个，主要目的是证明安全性，但也评估随着时间的推移是否对手部使用有任何影响。

Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial