Cell：利用人工智能为未来的冠状病毒变异做准备

苏黎世联邦理工学院的研究人员开发了一种方法来探索疫情病毒如何进化的可能性。利用他们的工作，有可能开发抗体疗法和疫苗，对未来的病毒变异有效。

　　

SARS-CoV-2不断变异，每一种新的变异往往都让世界措手不及。以去年11月出现的高度变异的Omicron变种为例，它要求卫生当局制定快速反应策略，尽管最初对一些重要问题没有答案：接种疫苗的人和之前被感染的人对这种新变种有多大的保护?抗体疗法对这种新版本的病毒仍然有效吗?

来自巴塞尔苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的Sai Reddy教授领导的研究人员现在已经开发出一种利用人工智能来回答这些问题的方法，甚至可能在新变体出现后立即实时回答这些问题。

探索众多潜在的变异

由于病毒是随机变异的，没有人能确切地知道SARS-CoV-2在未来数月或数年内将如何进化，以及哪些变体将在未来占据主导地位。理论上，病毒变异的方式几乎没有限制。即使考虑到病毒的一个小区域：SARS-CoV-2刺突蛋白，也是如此，它对免疫系统的感染和检测很重要。仅在这一区域，理论上就有数百亿种可能的突变。

这就是为什么新方法采取了一种全面的方法：对于这众多潜在病毒变体中的每一个变体，它预测是否有能力感染人类细胞，以及它是否会被免疫系统产生的抗体中和，这些抗体在接种疫苗和康复的人身上发现。在所有这些潜在变异中，极有可能隐藏着一种将主导COVID-19疫情下一阶段的变异。

合成进化和机器学习

为了建立他们的方法，Reddy和他的团队利用实验产生了大量SARS-CoV-2刺突蛋白的突变变体。他们并没有生产或研究活病毒，而是只生产了刺突蛋白的一部分，因此不存在实验室泄漏的危险。

刺突蛋白与人类细胞上的ACE2蛋白相互作用引起感染，而接种疫苗、感染或抗体治疗的抗体通过阻断这一机制发挥作用。SARS-CoV-2变异中的许多突变发生在这个区域，这使得病毒能够逃避免疫系统并继续传播。

尽管这组科学家分析的突变变体只包含了理论上可能存在的几十亿变体中的一小部分——这在实验室环境中是不可能进行测试的——但它确实包含了一百万个这样的变体。它们携带不同的突变或突变的组合。

通过进行高通量实验并对这数百万个变体的DNA进行测序，研究人员确定了这些变体如何成功地与ACE2蛋白以及现有的抗体疗法相互作用。这表明个体的潜在变异如何感染人类细胞，以及它们如何逃避抗体。

研究人员使用收集到的数据来训练机器学习模型，该模型能够识别复杂的模式，当只给出新变体的DNA序列时，可以准确预测它是否能与ACE2结合以感染并逃脱中和抗体。最终的机器学习模型现在可以用来对理论上可能存在的数百亿种单突变和组合突变进行预测，远远超过在实验室中测试的百万种。

新一代抗体疗法

这种新方法将有助于开发下一代抗体疗法。其中有几种抗体药物是为治疗最初的SARS- CoV-2病毒而开发的，并在美国和欧洲被批准使用。在这些药物中，有五种抗体药物被从临床使用中移除，还有许多正在进行临床开发的药物由于不能再中和Omicron变体而被停止。为了应对这一挑战，新方法可用于确定哪些抗体具有最广泛的活性。

Reddy说:“机器学习可以帮助研究人员识别哪些抗体有可能对当前和未来的变体最有效，从而支持抗体药物的开发。”研究人员已经在与开发新一代COVID-19抗体疗法的生物技术公司合作。

识别能够逃脱免疫的变种

此外，苏黎世联邦理工学院开发的方法可用于支持新一代COVID-19疫苗的开发。这里的重点是确定仍然与ACE2蛋白结合的病毒变体——因此可以感染人类细胞——但不能被接种疫苗和康复人群中存在的抗体中和。换句话说，这些变异可以逃脱人类的免疫反应。Omicron变种确实是这种情况，它逃脱了大多数抗体的攻击，今年冬天在接种疫苗和以前感染的人身上造成了许多突破性感染。因此，与抗体疗法类似，如果疫苗能够诱导抗体，从而对未来潜在的病毒变异提供保护，这是一个主要的优势。

“当然，没有人知道接下来会出现哪种SARS-CoV-2变体。”“但我们能做的是识别未来变异中可能出现的关键突变，然后努力提前开发疫苗，为这些潜在的未来变异提供更广泛的保护。”

加快公共卫生决策

最后，这种机器学习方法还可以支持公共卫生，因为当新的变体出现时，它可以快速预测现有疫苗产生的抗体是否有效。这样可以加快疫苗接种相关的决策过程。例如，可能是接受某种疫苗的人产生的抗体对新变种无效，因此应该尽快接受加强疫苗接种。

Reddy指出，这项技术也可以适用于其他正在传播的病毒，比如流感，因为预测未来的流感变种可能会支持季节性流感疫苗的开发。

文章标题

Deep mutational learning predicts ACE2 binding and antibody escape to combinatorial mutations in the SARS-?CoV-2 receptor binding domain