中国学者证实含三人DNA的纺锤体移植人类胚胎发育基本正常 单细胞多组学分析

【字体: 时间:2022年09月09日 来源:nature

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  中国研究人员测试了一项替换人类早期胚胎中缺陷线粒体的技术对胚胎早期的安全性。单细胞多组学分析结果表明,纺锤体移植不会影响胚胎早期发育。文章发表在《PLOS BIOLOGY》上。

  

为细胞提供能量的线粒体是大多数真核细胞不可或缺的细胞器,也是人类细胞中唯一拥有自己遗传物质的细胞器,包括37个基因——13个编码线粒体蛋白、24个产生非编码 RNA。线粒体 DNA (mtDNA) 突变可能导致线粒体功能障碍,几乎可以影响任何年龄的任何器官。线粒体疾病是常见的遗传代谢疾病之一,成人mtDNA突变发生率约为5000分之1。线粒体基因组总是母系遗传——女性携带者的子代携带致病mtDNA突变的遗传几率千分之五,致病突变可导致儿童致命或严重衰弱综合征,疾病严重程度取决于特定基因突变以及每个细胞和组织中突变体与野生型mtDNA的比率。

产前和植入前基因诊断可预防mtDNA突变相关疾病的代际传播。然而,这些方案适用前提是女性能够产生具有足够低突变比率的卵母细胞/胚胎。线粒体替换,目前来说是唯一有希望阻断mtDNA突变相关疾病遗传的方法。细胞核转移、纺锤体转移 (ST)极体转移这三种方法的核心目标都是用健康供体的细胞质有效替换卵母细胞/胚胎中的突变mtDNA,将 mtDNA 的遗传与核基因组解偶联。这会导致所获得的胚胎携带三个人的遗传物质(父母和健康卵母细胞供体)。2016年,第一个混合来自三个人的遗传物质的技术受孕的婴儿出生了。但科学家们一直担心这种程序没有经过研究以证明它是安全的。现在,中国科学家首次在早期人类胚胎中进行了这项技术的全面研究,并报告称,这项技术似乎不会影响它们的发育。

“线粒体替代疗法是一个有争议的领域,”该研究的合著者、北京中国人民解放军总医院妇产科医生Wei Shang说。“通过我们的研究,我们希望为这项技术的发展提供基础。”

线粒体疾病

大约每5000名儿童中就有1人因线粒体DNA有害突变而生病。有缺陷的基因会导致包括心脏和大脑在内的许多器官出现问题。纽约哥伦比亚大学的干细胞生物学家Dietrich Egli表示,到目前为止,线粒体替代疗法似乎是阻止这些基因遗传给后代的最有效方法。

纺锤体转移

尚和她的同事研究了三种主要类型的线粒体替代疗法中的一种:纺锤体转移疗法的安全性。在这种方法中,来自线粒体有缺陷的女性卵子的核DNA被转移到一个线粒体健康但核DNA被移除的捐赠者卵子中。然后卵子在试管中与父亲的精子受精。产生的胚胎除了来自捐赠者的线粒体基因外,还包含来自父母双方的基因。第一个采用这种方法获得的婴儿于2016年在墨西哥出生,其母亲的线粒体携带导致 Leigh 综合征的突变。

作者从2个实验组的46个囊胚(受精后发育5天)中严格筛选1,397 个细胞(来自 23 个ST胚泡的768个细胞和来自22个胞浆内精子注射 (ICSI) 对照胚泡的629个细胞)用于后续分析,用单细胞三组学测序方法系统地分析了纺锤体转移和对照囊胚的基因组(拷贝数变异)、DNA 甲基化组和转录组。结果表明,与对照胚胎相比,ST胚胎中非整倍体细胞的百分比没有显著变化;外胚层,原始内胚层,ST 胚泡的滋养外胚层 (TE) 和滋养外胚层 (TE) 呈现出与对照胚泡相当的 RNA 表达谱。然而,ST囊胚的TE细胞中的DNA去甲基化过程比对照囊胚中的稍慢。总的来说,结果表明 ST 似乎对胚胎发育通常是安全的,在胚泡阶段 DNA 去甲基化过程的延迟相对较小。

纽约哥伦比亚大学的干细胞生物学家Dietrich Egli表示:“这是第一个对通过纺锤体转移产生的人类胚胎进行如此全面的比较的[研究]。”他补充说,这项工作因其高质量和提供的数据量而“独特而难以置信”。Egli说,纺锤体转移的安全性是意料之中的——因为之前的动物研究和2016年出生的健康孩子的证据——但直到现在才得出最终结论。

中国杭州西湖大学的线粒体生物学家Min Jiang说,线粒体替代疗法的长期影响尚不清楚。以目前的技术,少量母亲的线粒体DNA会被无意中带入捐献的卵子中,通常只占胚胎线粒体总数的不到2%。作者表示他们改进了技术使这个残留水平“几乎无法检测”。Jiang表示“母体线粒体和细胞核已经共存了很长一段时间,所以可能细胞核更倾向于母体线粒体,”这两个细胞器之间的相互作用需要更多的研究。“到目前为止,研究表明纺锤体转移是有效的。但是,使用这种疗法出生的儿童的长期健康还需要通过临床试验来研究。”随着细胞发育,母体线粒体DNA的比例可能会增加,从而增加后代患线粒体疾病的风险。

研究监管

只有包括英国和澳大利亚在内的少数几个国家批准了线粒体替代疗法。这项技术在美国是被禁止的。在中国2003年禁止将其用于治疗不孕症,但政府没有说明这种方法是否被禁止作为一种防止儿童遗传线粒体疾病的方法。

尚说,该团队计划在中国进行线粒体替代疗法的临床试验。中国法律并未明确禁止此类审判。但在“CRISPR婴儿”诞生之后,该团队将重点转移到在实验室收集更多的安全数据上。2018年,中国科学家贺建奎宣布,他使用基因编辑技术CRISPR-Cas9对后来植入一名女性体内的胚胎的DNA进行了基因编辑,这震惊了世界。国际科学家普遍谴责贺建奎在胚胎中使用CRISPR是有风险的和不道德的,他因为进行非法医疗活动而被监禁。

Egli认为,关于纺锤体转移的安全性研究将提供重要证据,帮助那些不允许进行纺锤体转移的国家的监管机构评估其安全性和有效性。他说:“这确实有助于推进该领域的发展。”

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