这种新发现的细胞结构可能是细胞“计算机”

一项新的研究描述了物理作用在细胞上的力量如何影响细胞内黏糊糊的生物计算机，以及一种相关激酶的作用，这种激酶在阿尔茨海默症患者的脑细胞中形成tau蛋白缠结，被认为是过度活跃的。

　　

一个新兴的领域探索了细胞内分子群是如何凝聚在一起的，就像油滴在油醋汁中从水中聚集和分离的方式。

在人类细胞中，“液-液相分离”的发生，是因为类似的大分子从液细胞内部较稀释的部分分离出来，聚集成致密的液滴。过去的研究表明，进化利用这些“缩聚物（condensates）”的自然形成来组织细胞，例如，为细胞机器的建造提供孤立的空间。

此外，在神经退行性疾病患者(包括阿尔茨海默症患者)的细胞中，液滴中异常凝集的分子群几乎总是存在。虽然没有人知道为什么会形成这样的凝聚，但一种新的理论认为，随着人们年龄的增长，细胞内部的生物物理特性会发生变化——部分是由“分子拥挤”驱动的，“分子拥挤”将更多的分子聚集在相同的空间中，从而影响相分离。

研究人员将缩聚物比作内置电路的微处理器，因为两者都能根据传入的信息识别和计算响应。研究人员说，尽管物理变化可能对液体处理器产生影响，但该领域一直在努力阐明相分离、凝聚形成和基于化学信号的计算之间的联系机制，这些机制发生在更小的规模上。这是因为天然凝析物有如此多的功能，以至于实验很难描绘出它们。

为了应对这一挑战，纽约大学格罗斯曼医学院和德国神经变性疾病中心的研究人员建立了一个人工系统，揭示了凝析液的形成如何改变被称为激酶的酶的分子水平上的行为，这是一个化学计算的例子。激酶是一种蛋白质开关，通过磷酸化——将一种叫做磷酸基的分子附着在目标分子上——影响细胞过程。

新的分析发表在9月14日的《Molecular Cell》杂志上，发现在相分离过程中工程缩聚物的形成提供了更多的“粘性”区域，在那里医学上重要的激酶和它们的靶标可以相互作用并触发磷酸化信号。

“我们的研究结果表明，像拥挤这样的物理变化可以驱动凝结物的形成，并将其转化为生化信号，就像凝结物是黏糊糊的电脑一样，”该研究的主要作者、纽约大学朗格尼健康学院系统遗传学研究所的副教授利亚姆·霍尔特博士说。

在研究中发现，在拥挤、浓缩的环境中更活跃的激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶2，已知可以磷酸化微管结合蛋白Tau。在阿尔茨海默病患者的脑细胞中经常发现Tau蛋白缠结缩聚物。

“我们的实验表明，更多Tau缩聚物的形成驱动更多Tau磷酸化，”Holt补充道，他也是生物化学和分子药理学系的教员。“这些机制是否会导致更多脑细胞死亡，以及逆转它们是否会成为一种新的治疗方法，这将是我们未来工作中的重要问题。”

具体来说，该研究发现，当Tau蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶凝聚成致密的液滴时，Tau蛋白上一组与阿尔茨海默病相关的位点(AT8表位)的磷酸化加速了3倍。

工程一个生物传感器

为了设计这些计算机的有用版本，研究团队测试了几种人工缩聚物，合成了不同的支架分子，看看哪一种能最好地拉动样本激酶——MAPK3、Fus3和依赖于细胞周期蛋白的激酶1 (Cdk1)——以及它们的目标来增加信号。当支架分子在液滴中相互结合时，便形成缩聚物。研究小组发现，在他们的模型中，大型生物分子在称为酵母的单细胞生物体内聚集成液滴，使磷酸化反应加快了数百倍。

研究还发现，凝结水的形成使包含的激酶磷酸化更多种类的分子，并且不需要通常需要的分子形状。这表明拥挤细胞中的缩聚物会改变计算类型，其中一些可能与疾病相关。

下一步，研究团队寻求建立在霍尔特实验室过去的一项研究的基础上，该研究发现，一种名为mTORC1的蛋白质复合体通过确定核糖体的数量来控制分子拥挤，核糖体是在细胞中构建其他大蛋白的“机器”。该团队计划研究已知的抑制mTORC1的化合物是否可以减少拥挤和Tau磷酸化。

最后，研究人员还希望他们的发现能推动其他对物理力做出反应的细胞计算机的设计。这可能包括在免疫细胞中引入工程处理器，以攻击癌细胞，当它们试图挤进因肿瘤生长而变得致密的组织时，就会被打开。

Condensed-Phase Signaling Can Expand Kinase Specificity and Respond to Macromolecular Crowding