小分子蛋白(microprotein)在细胞能量平衡中起重要作用！

根据新加坡科学家的一项新研究，线粒体依赖小分子蛋白质microprotein来辅助和控制将营养物质转换为ATP能量的电子传递链 (ETC)的组装。

　　

杜克-新加坡国立大学医学院的科学家发现了细胞如何调整能量供应以满足能量需求的新的分子细节，强调了microprotein在线粒体产生能量的细胞组件中的关键作用。文章发表在新一期《Cell Reports》上。

线粒体通常被称为细胞的动力源，线粒体问题会导致一系列疾病，包括常见的疾病如心力衰竭、肥胖、糖尿病和癌症。线粒体有双层膜，哺乳动物电子传递链 (ETC) 由位于线粒体内膜 (IMM) 中的复合物 I-IV （CI-IV）形成，负责通过氧化磷酸化 (OXPHOS) 产生细胞 ATP。在从营养物质中提取化学能并最终将其储存在富含能量的三磷酸腺苷(ATP)分子中的过程中，这种电子传输是至关重要的一部分。复合物 III (CIII)在呼吸链中占据中心位置：通过接收来自 CoQH₂的电子来还原细胞色素 C ，负责 CoQ 的再生并维持最佳的 CoQH₂ :CoQ 平衡以实现 OXPHOS 和最佳的细胞生长；CIII 还是其他 ETC 复合物的组装所必需的，包括 CI 和复合物 IV (CIV)。CoQ 不仅接收来自复合物 I (CI) 和 II (CII) 的电子，而且还将脂肪酸氧化、嘧啶合成和磷酸甘油穿梭与 OXPHOS 连接起来。

小开放阅读框编码肽(Small open reading frame -encoded peptides, SEPs)是由mRNA、非编码RNA或传统mRNA的非编码区(UTR)中未注释或迄今未被鉴定的小ORF编码的核编码蛋白。此前报道过大量小开放阅读框编码肽（SEPs）定位于线粒体，也被称为mito-SEP。这些小分子蛋白优先被ETC使用，其中mito-SEP约占ETC所需的已知蛋白的28%，而它们本身只占已知蛋白质组的不到2%。

这项研究揭示了microprotein在电子传递链的形成中发挥了以前没有被认识到的作用。具体来说，ETC CIII 组装需要 COMA、COMB 和 COMC 复合物；而COMB 由microprotein  BRAWNIN 和 SMIM4 组成，协助和控制链的中心蛋白质之一Complex III的组装，促进新生CIII 稳定性；COMB 根据营养和​​CIII亚基可用性调整 CIII 水平，当CIII 亚基受限时，需要 COMB 来陪伴新生的 CYTB 以防止 OXPHOS 崩溃；早期 CIII 组装是细胞感知和响应线粒体压力的节点。因此microprotein  BRAWNIN 和 SMIM4能够参与调节电子传递链蛋白的水平，从而对能量需求的变化作出反应，从而调节能量供应。发现研究强调 CYTB 合成是 ETC 生物发生的关键调控节点，并揭示了microprotein在维持线粒体稳态中的作用。

杜克-新加坡国立大学心血管和代谢疾病(CVMD)项目的高级作者助理教授Lena Ho说:“我们的长期目标是学习如何操纵我们正在研究的microprotein，以对抗患者的线粒体功能障碍。”“这项研究更直接的意义是揭示线粒体如何在所有细胞中发挥作用和维持的新细节。这项工作将使人们对细胞生物学的这一核心方面的认识达到一个重要的新水平。”

该研究的共同第一作者、杜克-新加坡国立大学(Duke-NUS)博士候选人Liang Chao说:“microprotein长期以来吸引了来自不同领域的生物学家，但也让他们感到困惑。”“我们的研究提供了一个例子，说明它们可以做什么，以及它们如何在分子细节的最深层参与控制能量代谢。”

“线粒体是细胞的电池和工厂，不仅制造能量，而且制造细胞繁殖和存活所需的许多构件，”Shan Zhang博士现在是中国浙江大学的助理教授。“我们清楚地看到，调节这些microprotein的水平可以导致或防止线粒体功能障碍，线粒体功能障碍是几乎所有类型的常见疾病的基础特征。”该团队现在计划从细胞水平的这些初步发现继续深入，更全面地研究microprotein在临床前模型和最终在人类中的作用和意义。Ho总结道:“接下来的研究阶段将有希望引导我们学习如何针对microprotein活性来治疗线粒体疾病。”