身体如何识别有益细菌

研究人员发现，人体会主动识别和耐受常见的肠道细菌，从而形成微生物组。

　　

数万亿的细菌和其他微生物在我们的肠道微生物群中茁壮成长，在过去的十年中，科学家们越来越意识到它们在创造健康的胃肠道环境中发挥的重要作用。在这种多样的微生物环境中，有数百个免疫系统细胞负责抵御外来入侵者，这让科学家们被一个重要的问题难住了——人体的天然防御系统是如何区分有益细菌和有害细菌的?

在《免疫学》杂志上发表的一项研究中，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所传染病和微生物组项目(IDMP)以及麻省总医院计算和综合生物学中心和分子生物学部门的研究人员在回答这个问题上迈出了新的一步。他们开发了一种计算算法，用于在微生物基因中寻找形成抗原的DNA序列，他们确定了几种被免疫系统识别但耐受的抗原。

一种抗原，SusC，在研究小组观察的每一个健康人的T细胞中都被发现并被耐受。然而，在克罗恩病(一种影响美国100多万人的炎症性肠病)患者中，T细胞对SusC的反应看起来非常不同。研究人员认为，有朝一日，SusC和类似抗原可能被用于监测疾病，并为患有免疫相关肠道疾病的人提供治疗方法。

该研究的合著者、IDMP功能基因组学主任丹尼尔·格雷厄姆说:“对于克罗恩病发作的人，他们的T细胞识别这种微生物组抗原，但不是对它表现出耐药性，而是对它产生炎症反应。”“这表明，也许我们可以利用这些反应来监测患者的疾病。”

在T细胞的眼中

在他们的实验之前，Graham，第一作者和访问研究生Thomas Pedersen，共同资深作者和核心研究所成员Ramnik Xavier，布罗德免疫学项目的主任和IDMP的联合主任，和他的同事预测，免疫细胞为什么不攻击有益的肠道微生物可能有很多原因。目前还不清楚辅助性T细胞(用于识别体内的外来病原体)是在积极识别和耐受微生物抗原，还是对它们完全视而不见。第三种理论认为，定期接触抗原可能会有规律地推动人体最终会习惯的微小免疫反应。由于缺乏支持任何理论的数据，研究人员都处于黑暗之中。

“如果不知道T细胞看到了什么，你就无法回答这些问题，”Graham解释道。

为了了解T细胞的前景，该团队获得了他们在2018年建立的一个名为细菌起源T细胞抗原(BOTA)预测器的计算机程序的帮助。BOTA最初是为研究小鼠而开发的，它允许科学家筛选大量的细菌基因组序列数据，从而预测哪些基因负责编码不同的微生物抗原。为了使BOTA算法适用于人类(他们将其命名为hBOTA)，该团队对BOTA算法进行了几次修改，开始在人类肠道微生物群中寻找常见的抗原。

hBOTA分析揭示了超过60种常见抗原，主要由不同个体的微生物群中的小细菌片段组成。研究小组发现，健康参与者的T细胞积极地识别和耐受这些片段，而不产生炎症反应，这是一个明确的迹象，表明抗原在调节受试者的T细胞活性方面发挥了一定作用。

研究人员希望从许多(如果不是所有)人类参与者身上找到“通用的”肠道微生物群抗原，这种抗原可以被T细胞耐受，这使得SusC的发现更加令人兴奋。他们确定，该抗原是细菌细胞内运输营养物质的复合体的一部分，这表明SusC对许多微生物的生存和生长是必不可少的，它在肠道微生物群中的丰富程度本身可能是其耐受性的关键。

“多年来，布罗德研究所的微生物组项目和克罗恩病研究取得了进展，从确定治疗初发乳糜泻患者的启动微生物组，阐明微生物如何教育免疫系统，将特定的细菌代谢物与炎症联系起来，现在提出了一个蓝图，以确定微生物表位，平静或激活T细胞，”Xavier说。

临床的可能性

SusC的发现使研究团队能够超越他们最初的实验，探索胃肠道疾病患者的T细胞如何对肠道细菌做出反应。他们发现克罗恩病患者的T细胞识别了SusC，并产生了相当大的免疫反应，其标志是IL-17的大量产生，IL-17是一种促炎细胞因子。相比之下，来自健康患者的T细胞通过产生IL-10对SusC产生反应，IL-10具有明显的抗炎作用。

研究小组认为，使用SusC和类似的抗原来监测克罗恩病的进展是可能的，这可能使临床医生在疾病爆发之前就能预测疾病爆发。他们现在正在努力更好地理解免疫系统对细菌抗原反应背后的机制，这可能有一天会导致克罗恩病和其他炎症性肠道疾病的治疗方法的发展。

“我们在这项研究中已经表明，T细胞对微生物群的反应是非常动态的，”Graham说。“如果我们能够理解这些过程背后的机制，也许我们可以设计出有针对性的治疗方法来干预并保持对微生物群的耐受性。”

本研究的资金部分由:美国国立卫生研究院炎症性肠病研究中心、Helmsley基金会、麻省理工学院微生物信息学和治疗学中心以及Kurt J. Isselbacher教授提供。