Nature Chemical Biology：应激肿瘤细胞如何逃脱细胞死亡

由于其高度活跃的新陈代谢，许多肿瘤容易发生一种特殊类型的细胞死亡，即铁死亡。然而，癌细胞通常会设法逃脱这一命运。德国癌症研究中心的科学家们现在发现了一种新的机制，通过这种机制，正常细胞和癌细胞都可以保护自己免受铁死亡的伤害。这些分子连接的知识可以为肿瘤的治疗提供新的起点。

　　

当自由基失控并在连锁反应中破坏保护细胞膜时，细胞就会死于铁死亡（Ferroptosis）。当健康细胞受到氧化应激时，它们偶尔会受到影响。但是癌细胞由于其高度活跃的新陈代谢，特别容易受到铁死亡症的影响——然而许多恶性细胞逃脱了这一命运。世界各地的研究人员正在寻找使细胞对铁死亡症敏感或耐药的因素，以便在治疗上潜在地影响这种类型的细胞死亡。德国癌症研究中心的托拜厄斯·迪克领导的研究人员现在发现了一种新的、意想不到的机制，通过这种机制，细胞可以保护自己免受铁死亡的伤害。

直到最近人们才知道，人类细胞可以从含硫氨基酸半胱氨酸中产生所谓的过硫化物。这些小分子的特征是一组两个硫原子和一个氢原子。然而，过硫化物在细胞内的重要性从一开始就很神秘，一直不为人知。

DKFZ的Uladzimir Barayeu是论文的第一作者，他观察到，细胞一旦受到自由基的胁迫，就会增加过硫化物的产生，并有铁源性细胞死亡的风险。这是细胞试图用过硫化物来保护自己的第一个迹象。研究小组发现过硫化物可以有效地抑制膜损伤和铁死亡，并揭示了这些分子的作用模式：过硫化物被证明是高效的自由基清除剂。它们中断了威胁细胞膜完整性的破坏性连锁反应。

过硫化物的作用基于一种不同寻常的化学机制。当过硫化物遇到自由基时，它就具有自由基的性质，因此本身就成为自由基。但是新的激进分子以一种不同寻常的方式表现。与其他自由基不同的是，它是极惰性的，不能造成损害。它只与自身发生反应，并在随后的反应中再次产生过硫化物。这意味着过硫化物在清除自由基的过程中几乎不消耗自身。因此，即使很低浓度的过硫化物也能有效地消除高浓度的自由基，这是研究人员惊讶的发现。

海德堡大学的科学家还表明，细胞对铁死亡的敏感性取决于某些产生过硫化物的硫代谢酶。“我们的新结果可能为攻击癌细胞的内抗性开辟了全新的起点，例如通过对负责过硫化物产生的酶的药理抑制剂，”资深作者Tobias Dick说。

原文标题：

Barayeu U, Schilling D, Eid M, Xavier da Silva TN, Schlicker L, Mitreska N, Zapp C, Gräter F, Miller AK,Kappl R, Schulze A, Friedmann Angeli JP, Dick TP (2022) Persulfides inhibit lipid peroxidation and ferroptosis by scavenging radicals. Nature Chemical Biology, doi: 10.1038/s41589-022-01145-w