代谢组学分析发现神经母细胞瘤的关键弱点：依赖脂肪酸生存

一项新的研究发现了成神经细胞瘤的阿喀琉斯之踵。

　　

研究人员能够减少MYCN扩增肿瘤的生长。15%死于癌症的儿童是神经母细胞瘤的受害者，这是一种由肾上腺神经细胞引起的儿童癌症。近50%患高危神经母细胞瘤的儿童有额外的MYCN (MYCN扩增)基因拷贝，这是神经母细胞瘤及其治疗耐药的主要驱动因素。

“直接针对MYCN治疗成神经细胞瘤具有挑战性，”最近发表在《自然通讯》上的一项研究的通讯作者、贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的儿科血液学和肿瘤学助理教授Eveline Barbieri博士说。“在这项研究中，我们研究了提高患MYCN扩增成神经细胞瘤儿童生存率的新策略，通过观察代谢脆弱性，我们可以利用这些脆弱性推翻这些肿瘤对治疗的耐药性。”

Barbieri和她的同事使用无偏的代谢组学分析比较了MYCN扩增的成神经细胞瘤和非MYCN扩增的成神经细胞瘤的代谢谱。他们的新方法揭示了两种肿瘤细胞在使用某些营养物质促进肿瘤发展方面的重要差异。

Barbieri说:“我们发现，MYCN的扩增重组了肿瘤的脂质代谢，促进了脂肪酸的使用和生物合成，脂肪酸是一种脂质细胞可以用作能量来源的类型。拥有额外MYCN副本的细胞高度依赖脂肪酸生存。我们在MYCN扩增细胞系和MYCN扩增患者肿瘤样本中都证实了这一点。”

Barbieri和她的同事提出，MYCN改变了脂质代谢的路线，使脂肪酸更容易进入癌细胞，从而促进肿瘤细胞的生长。

研究其机理

Barbieri说:“当我们研究是什么促使MYCN扩增的成神经细胞瘤依赖脂肪酸生长时，我们发现MYCN直接上调或增强了脂肪酸转运蛋白2 (FATP2)的生成，FATP2是介导细胞吸收脂肪酸的分子。然后我们问，如果我们干扰MYCN扩增成神经细胞瘤中的FATP2功能会发生什么?”

当研究人员通过敲除该基因或用一种小分子抑制剂阻断FATP2的作用来中和FATP2的活性时，他们减少了MYCN扩增肿瘤的生长。

Barbieri说:“我们观察到，当我们阻止脂肪酸进入癌细胞时，肿瘤细胞的生长就会减少。有趣的是，抑制或阻断FATP2对没有MYCN扩增的正常细胞或肿瘤没有影响。这似乎是MYCN扩增肿瘤的选择性代谢脆弱性。它们独特地利用这种转运体以脂肪酸为食来生长。”

还有其他MYCN扩增的儿童和成人肿瘤。Barbieri说:“这种方法可能适用于许多利用MYC进行肿瘤发生的人类癌症(约占癌症总量的50%)，并为癌症进展中的能量代谢调节提供了新的见解。”

这些发现表明，干扰FATP2活性的治疗干预可能有选择性地阻断MYCN扩增肿瘤的脂肪酸摄取，停止或减少肿瘤生长，使其对传统化疗更敏感。

Barbieri说:“在将这种方法应用于临床之前，还需要做更多的工作。但这项研究表明，干预肿瘤对脂肪酸的营养依赖的策略是一种有前途的治疗策略，值得进一步研究。”

MYCN-driven fatty acid uptake is a metabolic vulnerability in neuroblastoma