新发现:一种小分子可以导致阿尔茨海默症的淀粉样蛋白缠结

【字体: 时间:2022年09月23日 来源:University of California - Los Angeles

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  在实验室实验中,研究人员观察到一种名为EGCG的分子可以分解从阿尔茨海默氏症脑组织中提取的tau蛋白缠结。然而,EGCG并不容易穿透人脑。他们发现了另外两种分子——CNS-11和CNS-17,它们的作用与EGCG类似,可以阻止缠结在细胞间传播,但它们是更好的药物线索。

  

加州大学洛杉矶分校的科学家利用绿茶中发现的一种分子,发现了可以分解大脑中蛋白质缠结的其他分子,这些蛋白质缠结被认为是导致阿尔茨海默症和类似疾病的原因。

众所周知,绿茶分子EGCG可以破坏tau纤维,这种长而多层的纤维会缠结攻击神经元,导致神经元死亡。

在《Nature Communications》上发表的一篇论文中,加州大学洛杉矶分校的生物化学家描述了EGCG是如何一层一层地折断tau纤维的。他们还展示了他们如何发现了其他可能以同样方式工作的分子,这些分子可能成为比EGCG更好的药物候选分子,EGCG不容易穿透大脑。这一发现为对抗阿尔茨海默症、帕金森氏症和相关疾病提供了新的可能,方法是开发针对tau纤维和其他淀粉样蛋白纤维结构的药物。

成千上万的J形tau分子层结合在一起,形成了一种叫做“缠结”的淀粉样原纤维。一个世纪前,阿尔茨海默(Alois Alzheimer)在一位痴呆症患者死后的大脑中首次发现了这种淀粉样原纤维。这些纤维生长并扩散到整个大脑,杀死神经元,导致大脑萎缩。许多科学家认为移除或破坏tau纤维可以阻止痴呆症的发展。

加州大学洛杉矶分校的化学和生物化学教授大卫·艾森伯格说:“如果我们能分解这些纤维,我们可能就能阻止神经元的死亡。但这个方向通常失败了,因为他们主要使用的是难以进入大脑的大型抗体。几十年来,科学家们已经知道绿茶中有一种叫做EGCG的分子,它可以分解淀粉样蛋白纤维,这就是我们的工作有别于其他工作的地方。”

EGCG已被广泛研究,但从未作为药物用于治疗阿尔茨海默症,因为它在水中分解tau纤维的效果最好,而且不易进入细胞或大脑。此外,EGCG一旦进入血液,它就会与tau纤维以外的许多蛋白质结合,削弱了它的功效。

为了研究EGCG分解tau蛋白纤维的机制,研究人员从死于阿尔茨海默氏症的人的大脑中提取了tau蛋白缠结,并将其与EGCG孵育不同时间。在三个小时内,一半的纤维消失了,剩下的部分被降解了。24小时后,所有的纤维都消失了。

EGCG诱导降解中期的原纤维被快速冷冻,这些冷冻样品的图像显示EGCG是如何将原纤维折断成明显无害的碎片的。

“EGCG分子与每一层纤维结合,但分子想要靠得更近。当它们一起移动时,纤维会断裂,”艾森伯格说。

凯文·默里当时是加州大学洛杉矶分校的博士生,现在在布朗大学的神经学系工作,他在EGCG分子附着的tau纤维上发现了被称为药效团的特定位置。然后,他用计算机模拟了一个由6万个对大脑和神经系统友好的小分子组成的文库,这些分子有可能与相同的位点结合。他发现了几百个小于或等于25个原子的分子,它们都有可能更好地与tau纤维药效团结合。用从计算筛选中识别出的最佳候选分子进行的实验中,发现了大约六种可以破坏tau纤维的分子。

默里说:“利用加州大学洛杉矶分校的超级计算资源,我们可以在需要进行任何湿式实验室实验之前,对大量的药物库进行筛选。”这些得分高的化合物中的一些,最著名的叫做CNS-11和CNS-17的分子,也能阻止纤维在细胞间的传播。作者认为,这些分子可能是用于治疗阿尔茨海默病的候选药物。

艾森伯格说:“对于癌症和许多代谢性疾病来说,了解致病蛋白质的结构已经导致了阻止致病作用的有效药物。”“但直到最近,科学家才了解到tau蛋白缠结的结构。我们现在已经发现了可以分解这些纤维的小分子。底线是,我们已经把阿尔茨海默症和淀粉样蛋白疾病与癌症放在了同样的基础上,也就是说,这种结构可以用来寻找药物。”

CNS-11还不是一种药物,但作者称其为先导。艾森伯格说:“通过研究这种物质的变化,我们正在这样做,我们可能会从这种物质中提取出一种非常好的药物。”


Paul M. Seidler, Kevin A. Murray, David R. Boyer, Peng Ge, Michael R. Sawaya, Carolyn J. Hu, Xinyi Cheng, Romany Abskharon, Hope Pan, Michael A. DeTure, Christopher K. Williams, Dennis W. Dickson, Harry V. Vinters, David S. Eisenberg. Structure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer’s disease tissue derived tau fibrils in vitro. Nature Communications, 2022; 13 (1)


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