《PNAS》科学家发现一种蛋白质的新功能——对抗骨质流失

破骨细胞的过度活跃可能导致各种疾病，如骨质疏松，关节炎和癌症。

　　

       

研究人员发现了一种蛋白质的新功能，它可以调节破骨细胞(分解骨骼的细胞)，这可能为发明防止骨质流失的新疗法铺平道路。

人体内的骨重塑是成骨细胞(制造骨骼的细胞)和破骨细胞(分解骨骼的细胞)之间微妙的平衡。骨质疏松、关节炎和牙周炎等疾病都会导致骨质流失，并与破骨细胞活性增加有关。

宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究人员及其同事在最近发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)杂志上的一项研究中，对破骨细胞的调节提供了新的见解，有可能揭示可能导致疾病的失衡。研究发现IFT80蛋白是控制破骨细胞数量的关键成分。研究人员还发现，缺乏IFT80的小鼠的破骨细胞数量比预期的要多，并出现严重的骨质减少。

宾夕法尼亚大学牙科医学院副教授、该研究的资深作者Shuying (Sheri) Yang说:“当你考虑到将其转化为临床时，我们认为这一发现非常重要。随着我们开始了解IFT80的机制和基因功能，我们可能会把它作为一个潜在的治疗靶点。例如，引入这种蛋白质的基于DNA或mRNA的疗法可以帮助治疗某些骨骼疾病。”

在看到《自然细胞生物学》上的一项早期研究后，Yang和他的同事们对IFT80产生了兴趣。该研究发现，IFT，也就是黄束内蛋白（intraflagellar proteins），参与了T细胞的蛋白质运输。杨的实验室研究这些蛋白质，这一发现引起了她的注意，因为T细胞和破骨细胞都是由造血干细胞产生的，造血干细胞是血细胞的前体。

IFTs通过将蛋白质从纤毛的基部运输到纤毛的顶端，然后再运输回来，帮助纤毛的形成，纤毛是细胞延伸出来的触角状感觉器官。Yang和他的同事先前证明了IFTs在调节来自间充质干细胞的成骨细胞和软骨细胞(维持软骨的细胞)中起着关键作用，间充质干细胞产生并维持骨、软骨和其他组织类型。

为了探索IFT80在破骨细胞中的作用，Yang的团队开发了一个敲除小鼠系，缺乏破骨细胞前体中的蛋白质。值得注意的是，他们发现这些动物的骨体积明显低于正常小鼠，而它们的破骨细胞数量几乎增加了一倍。研究人员发现，IFT80可以阻止破骨细胞前体产生骨吸收细胞，抑制破骨细胞成熟。

进一步的实验表明，IFT80与破骨细胞中小调控蛋白泛素调控的蛋白质降解途径中的一种名为Cbl-b的蛋白质相互作用。Yang的团队发现IFT80可以阻止Cbl-b的分解，而Cbl-b通常会降解另一种叫做TRAF6的蛋白质。TRAF6通常促进破骨细胞的产生，因此IFT80通过降解TRAF6抑制破骨细胞分化。研究小组还发现，在TRAF6的下游，IFT80抑制了由蛋白质RANKL和RANK控制的信号通路。

为了验证IFT80是否可以作为干预骨质流失疾病的潜在靶点，研究人员在一种通常经历破骨细胞过度活跃引起的骨质流失的小鼠模型中过度表达IFT80。这样做有效地抑制了RANK/RANKL的激活，降低了破骨细胞的产生，增加了小鼠的骨体积。

该研究首次将IFT80与破骨细胞的作用联系起来，并发现IFT80控制着一种蛋白质降解途径，在破骨细胞分化过程中充当负调控因子。Yang说，这些特征使其成为潜在治疗干预的有价值的靶点。她说:“目前，人们对人体如何促进破骨细胞分化非常感兴趣。很多疾病都与骨质疏松、牙周炎、类风湿性关节炎、甚至骨折有关，因此我们非常需要找到解决骨质疏松和恢复骨重塑平衡的方法。”

“IFT80 negatively regulates osteoclast differentiation via association with Cbl-b to disrupt TRAF6 stabilization and activation” by Vishwa Deepak, Shu-ting Yang, Ziqing Li, Xinhua Li, Andrew Ng, Ding Xu, Yi-Ping Li, Merry Jo Oursler and Shuying Yang, 21 June 2022, Proceedings of the National Academy of Sciences.

“Intraflagellar transport is required for polarized recycling of the TCR/CD3 complex to the immune synapse” by Francesca Finetti, Silvia Rossi Paccani, Maria Giovanna Riparbelli, Emiliana Giacomello, Giuseppe Perinetti, Gregory J. Pazour, Joel L. Rosenbaum, and Cosima T. Baldari, 25 October 2009, Nature Cell Biology.