上海交大韩泽广、苏现斌团队提出肿瘤克隆结构预测新策略

　　

近日，拥有近200年出版历史的经典学术期刊《纽约科学院年鉴》（Ann NY Acad Sci）在线刊发上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广、苏现斌团队及合作者题为“Accurate tumor clonal structures require single-cell analysis”的论文。该研究首次系统比较了单细胞及群体水平肿瘤克隆结构异同，发现中性进化外表下可能隐藏共存肿瘤亚克隆及动态进化，动摇了基于群体水平突变进行肿瘤克隆结构预测的传统范式。

一般认为肿瘤起源于单细胞突变，其后随着细胞分裂进行会出现含不同突变组合的肿瘤亚克隆群体，其进化与临床治疗、转移、复发等密切相关。目前肿瘤基因组数据主要来源于群体水平样本，人们通常基于突变发生频率VAF（variant allele frequency）聚类来鉴定肿瘤亚克隆。这种策略有一个本质的缺陷，就是以突变的聚类来描述细胞聚类，但实际上突变分组与细胞分群是不同的概念。

该团队利用前期获得的单细胞、单突变水平的人类肝癌克隆进化数据（J Hematol Oncol, 2021, 14:22，详见https://scsb.sjtu.edu.cn/News/12343.html），系统比较了群体水平预测及单细胞水平真实情况所揭示的肿瘤克隆结构异同。结果发现各肿瘤样本在群体水平缺少亚克隆突变峰，但单细胞突变图谱则在各样本内鉴定到数个肿瘤亚克隆。这说明亚克隆突变峰缺失并不意味着没有肿瘤亚克隆，以此为判断标准会低估肿瘤的遗传异质性。

为探究该发现在肿瘤进化中的普遍性，该团队进一步针对结直肠癌样本的群体水平及单细胞外显子数据分析对比，同样发现群体水平缺失亚克隆突变峰的情况下，单细胞突变不仅揭示了多个共存的肿瘤亚克隆，还可以重构这些亚克隆的动态进化历史。

该研究提示不同共突变分组的VAF 范围有重叠，难以基于群体水平 VAF值将突变匹配到特定肿瘤亚克隆，这直接动摇了目前肿瘤克隆结构预测的理论基础。群体水平肿瘤克隆分析提高了人类对肿瘤内异质性的理解，但精准的肿瘤克隆结构或进化历史重构仍然需要单细胞水平的突变分析才能实现。这一研究是该团队在肿瘤进化单细胞分析的又一进展，有助于重新理解肿瘤遗传异质性和克隆进化历史重构。

系统生物医学研究院副研究员苏现斌、2019级博士研究生白士浩、南通大学解刚才教授、Bio-X研究院副研究员石毅为论文共同第一作者，韩泽广、苏现斌、广州医科大学课题组长龙琪为论文共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金等项目资助。

论文链接：https://doi.org/10.1111/nyas.14897