从皮肤细胞克隆来的迷你猪为阿尔茨海默病的治疗提供了新的视角

研究人员克隆了一种基因突变的迷你猪，这种基因突变最近被确定为导致阿尔茨海默症的直接原因。研究结果对制药行业来说尤其有趣。

　　

几十年来，来自世界各地的研究人员一直在努力了解阿尔茨海默症。现在，奥尔胡斯大学生物医学系和临床医学系的合作培育出了一群迷你猪，这可能会使阿尔茨海默症的研究和治疗向前迈进一大步。这些克隆猪出生时带有SORL1基因突变，这很有趣，因为在所有早发性阿尔茨海默症的人类病例中，有多达2-3%的人存在这种突变。

由于基因突变，猪在很小的时候就出现了阿尔茨海默氏症的症状。这给研究人员提供了一个跟踪疾病早期迹象的机会，因为猪显示出的生物标记物的变化与用于人类诊断的生物标记物相同。

“通过跟踪猪随着时间的变化，我们可以更好地了解细胞中最早的变化。之后，这些变化会导致大脑发生不可逆转的变化，从而导致痴呆。但现在我们可以在猪失去记忆、改变行为等之前跟踪它们，这将使测试新药成为可能，这些新药可以在早期用于预防sorl1相关的阿尔茨海默病，”该研究的第一作者Olav Michael Andersen副教授说。该研究刚刚发表在科学杂志《Cell Reports Medicine》上。

“猪在很多方面与人类相似，这就是为什么这增加了生产对抗阿尔茨海默症药物的可能性。重要的是要有一个可行的动物模型来弥合研究和药物开发之间的差距，”他解释说。

从皮肤细胞克隆的猪

自20世纪90年代以来，研究人员已经知道有三种基因——如果它们发生突变——可以直接导致阿尔茨海默症。

通过过去20年的密集研究，现在已经确定，第四个基因SORL1的突变也可以直接导致广泛存在的痴呆症。如果这种基因有缺陷，携带这种基因缺陷的人就会患上阿尔茨海默症。

“我们通过改变目前已知的与阿尔茨海默症直接相关的四个基因中的一个，在迷你猪身上创建了一个动物模型。这些猪可以用于制药行业开发新药，与此同时，这可以为研究人员提供更好的可能性，以了解后来会患上阿尔茨海默症的人的大脑早期变化，”Olav Michael Andersen说。

此前，研究人员还通过克隆技术开发了阿尔茨海默症和其他疾病的猪模型。这是通过从猪的未受精卵细胞中去除遗传物质，然后将该细胞与来自另一头猪的皮肤细胞融合。

在这项研究中，研究人员此前使用了基于CRISPR-Cas9的基因编辑来破坏小型猪皮肤细胞中的SORL1基因。其结果是一个重建胚胎，即克隆卵子，它发育成一个新的个体，具有与基因编辑皮肤细胞相同的遗传特征。这意味着克隆的迷你猪出生时SORL1基因受损。

负责开发转基因克隆猪的副教授Charlotte Brandt Sørensen说:“这些猪类似于有SORL1基因缺陷的阿尔茨海默症患者，这与以前的阿尔茨海默症猪模型形成了对比，以前的猪模型是将一个或多个突变的人类基因插入，希望加速疾病的发展。”由于这种突变是遗传的，研究人员现在可以培育出在三岁前就出现阿尔茨海默氏症最初症状的猪。

测试药物

副教授Olav Michael Andersen说，这项研究有重要的观点。“我们从人类遗传学中知道，当SORL1基因被破坏时，我们就会患上阿尔茨海默症。我们已经证明，如果我们破坏了猪的这个基因，动物的脑细胞就会发生我们敢于期待的早期变化。这使得发现反映疾病最初、临床前阶段的生物标志物成为可能。”

丹麦公司Ellegaard Göttingen Minipigs拥有该猪品种的权利，并正在饲养它们。“最好的办法是在这种猪模型的基础上开发新的药物，我们已经在准备方面取得了很大进展。携带SORL1突变的患者群体远远大于在其他三个已知基因中有错误的患者群体，”Olav Michael Andersen说。

阿尔茨海默病和遗传学

• 遗传和环境因素都可能是阿尔茨海默病的病因。如果一个人有遗传易感性，这就会与其他风险因素，如生活方式(如吸烟和肥胖)和环境影响产生复杂的相互作用。

• 在所有阿尔茨海默氏症患者中，只有大约3%的人是由于已知基因突变直接导致该疾病的。已知的导致阿尔茨海默病的致病基因有:APP、PSEN1、PSEN2——最近发现的是SORL1。

• SORL1基因于1996年在奥胡斯大学被发现。2021年，菲利普·舍尔滕斯博士在《柳叶刀》上的一篇文章中确定它是阿尔茨海默症的病因。

• 克隆迷你猪的研究是Olav Michael Andersen副教授在2022年9月底获得阿尔茨海默病研究基金会基础研究奖的原因之一。

Olav M. Andersen, Nikolaj Bøgh, Anne M. Landau, Gro G. Pløen, Anne Mette G. Jensen, Giulia Monti, Benedicte P. Ulhøi, Jens R. Nyengaard, Kirsten R. Jacobsen, Margarita M. Jørgensen, Ida E. Holm, Marianne L. Kristensen, Aage Kristian O. Alstrup, Esben S.S. Hansen, Charlotte E. Teunissen, Laura Breidenbach, Mathias Droescher, Ying Liu, Hanne S. Pedersen, Henrik Callesen, Yonglun Luo, Lars Bolund, David J. Brooks, Christoffer Laustsen, Scott A. Small, Lars F. Mikkelsen, Charlotte B. Sørensen. A genetically modified minipig model for Alzheimer’s disease with SORL1 haploinsufficiency. Cell Reports Medicine, 2022; 3 (9): 100740