科学家们通过斑马鱼来了解免疫系统和再生之间的联系

新的研究使用高度再生的斑马鱼来调查巨噬细胞(一种白细胞)在斑马鱼感觉器官修复和再生过程中的时间和遗传程序。了解免疫系统是如何对损伤做出反应的，首先是诱导炎症，然后是抗炎反应，这为设计靶向免疫疗法提供了宝贵的知识，这些疗法可能适用于对抗人类疾病，如听力丧失或耳聋、心脏或脊髓损伤。

　　

免疫系统如何对许多器官和组织的损伤作出反应，使它们能够修复和再生。然而，对于一些物种，比如人类，大脑、脊髓或心脏等器官的损伤是不可逆的。想象一下如果我们能够再生这些。对于器官移植的候选者和受者来说，神经紧张的等待“电话”或终生需要免疫抑制药物将不再是必要的。

斯托尔斯医学研究所(Stowers Institute for Medical research)的一项新研究使用了高度再生的斑马鱼来调查巨噬细胞(一种白细胞)在斑马鱼感觉器官修复和再生过程中的时间和遗传程序。了解免疫系统是如何对损伤做出反应的，首先是诱导炎症，然后是抗炎反应，这为设计靶向免疫疗法提供了宝贵的知识，这些疗法可能适用于对抗人类疾病，如听力丧失或耳聋、心脏或脊髓损伤。

最近，博士后研究员Nicolas Denans博士在Stowers研究员Tatjana Piotrowski博士的实验室中发现了一种新的巨噬细胞抗炎范式，该研究于2022年9月20日发表在《自然通讯》上。与公认的巨噬细胞的抗炎激活状态只与一种信号通路相关的观点不同，Denans发现同样的细胞群能够并且必须通过三种抗炎状态中的每一种来进行器官再生。

Piotrowski说:“器官再生为研究免疫系统提供了一个令人兴奋的机会，并探究为什么有些物种可以再生心脏或缺失的肢体等器官，而像人类这样的物种却不能。”

斑马鱼感觉器官毛细胞是研究再生途径和细胞类型的理想系统，因为它们很容易被抗生素破坏，并在5小时内开始再生。这使得研究人员能够确定每种抗炎巨噬细胞激活状态的确切时间和遗传程序。

“我们的假设是，人类巨噬细胞没有接受适当的化学激活“鸡尾酒”来指导促再生过程，”Denans说。“确定斑马鱼中巨噬细胞激活的分子配方可能有一天使我们能够设计人类的再生免疫疗法。”

巨噬细胞(在拉丁语中直译为“大食用者”)对器官再生至关重要，它吞噬死亡细胞和细菌等外来颗粒，并用酶消化它们。除了对食物的胃口，这些细胞还发出促炎和抗炎途径的信号，以分泌化学物质，或细胞因子，以招募其他类型的白细胞，或触发细胞和组织修复的抗炎途径。

在斑马鱼感觉毛细胞死亡和再生过程中，以高空间分辨率和多个紧密间隔的时间点研究巨噬细胞是至关重要的。该研究首次证明了这种细胞类型的单个种群按顺序独立地过渡到三种不同的抗炎状态，每种状态都有自己独特的分子和遗传特征。

“新的证据对于巨噬细胞介导的修复和再生的遗传程序的比较研究是一个有价值的资源，”Denans说。“换句话说，不同类型的损伤可能会引发不同类型的炎症反应。我们想要破译这种“语言”是通用的还是有各种各样的方言。”

虽然这项研究标志着连续的巨噬细胞状态首次被异常精确地分解，但与之前报道的不同器官和物种的通路进行初步比较表明，这种机制可能是保守的。

Piotrowski说:“当你仔细观察，巨噬细胞不仅需要启动再生，而且它们还通过与神经细胞通信与大脑相互作用，以重建和维持再生后器官正常功能所必需的突触。”

研究小组希望，基于这一新发现的额外研究可能为设计量身定制的免疫疗法提供基础，以减少疾病，可能使再生能力有限的动物，如人类，具有更强的再生能力。

“这只是考虑开发人类再生免疫疗法想法的一系列步骤中的一个，”Denans说。

其他作者包括Nhung T. T. Tran, Madeleine Swall, Daniel C. Diaz和Jillian blank。

这项工作由美国国立卫生研究院耳聋和其他交流障碍国家研究所资助(奖项为1R01DC015488-01A1)，并得到斯托尔斯医学研究所的机构支持。

Journal Reference:

1. Nicolas Denans, Nhung T. T. Tran, Madeleine E. Swall, Daniel C. Diaz, Jillian Blanck, Tatjana Piotrowski. An anti-inflammatory activation sequence governs macrophage transcriptional dynamics during tissue injury in zebrafish. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-33015-3