Nature子刊：基因编辑技术可准确复制侵袭性淋巴瘤

　　

   

   

图片:Marco Herold教授，Sarah Diepstraten博士，yeexuan Deng和Gemma Kelly副教授    

一种强大的新型基因组编辑技术使研究人员能够以前所未有的准确性复制人类疾病，有望彻底改变一系列癌症的药物研发过程。

该技术由WEHI团队推进，可以激活任何基因——包括那些已经被沉默的基因——从而在一个无与伦比的水平上探索新的药物靶点和耐药性的原因。

研究人员利用这种独特的技术首次复制了一种侵袭性淋巴瘤，他们利用这种技术确定了一种基因，该基因负责触发对澳大利亚目前使用的一种血癌新疗法的耐药性。
 

研究摘要：  

• 研究人员增强了强大的基因组编辑技术，创建了最精确的双打击淋巴瘤(DHL)模型之一，并测试了针对该疾病的药物，取得了前所未有的成功。

• 该模型首次揭示了一种关键蛋白质如何引发对venetoclax的耐药性。Venetoclax是一种抗癌药物，在澳大利亚联合开发和试验，基于WEHI的一项里程碑式的研究发现。

• 新技术可以用于模拟一系列以前从未被复制的其他人类疾病，这可能导致发现针对这些疾病的新的药物靶点。

淋巴瘤是澳大利亚最常见的血癌，每年约有6500名澳大利亚人被诊断出淋巴瘤。双重打击淋巴瘤(DHL)是一种侵袭性亚型，会影响被称为B淋巴细胞的白细胞。

研究小组首次能够增强一种被称为CRISPR激活的基因组编辑技术，以精确模拟DHL。项目负责人Marco Herold教授说，该团队之所以关注DHL，是因为该病很难治疗，部分原因是缺乏有效的临床前模型。

Herold教授在WEHI建立并领导着澳大利亚最先进的CRISPR实验室之一，他说:“没有疾病模型的能力，就没有机会在临床恰当地测试哪种药物对这种疾病有效。”

“这项技术改变了科学界和临床人员的游戏规则，因为它允许我们模拟像DHL这样的疾病，并首次正确地测试针对它们的药物治疗。

“当你想到使用这个工具可以更好地模拟过多的人类疾病时，这就很重要了。” 

工程阻力  

Venetoclax是WEHI与罗氏、基因泰克(罗氏集团成员)和艾伯维公司合作研究的结果，基于该研究所30多年来的突破性科学发现。它是由罗氏、基因泰克和艾伯维开发的。

这种抗癌药物是基于WEHI在20世纪80年代末的一项发现，即一种名为BCL- 2的蛋白质可以帮助癌细胞无限期存活。

A1是BCL-2家族的促生存蛋白。该基因的激活在多种癌症中都有报道，包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胃癌和乳腺癌。

虽然A1一直被认为在癌症发展过程中发挥着重要作用，但博士生、第一作者Yexuan Deng说，这一点直到现在还没有得到证实。

“由于我们模型中的DHL淋巴瘤可以被venetoclax杀死，我们能够利用这一点首次证明A1是这种药物耐药的一个主要因素，”Yexuan Deng说。

虽然癌症通常是通过打开基因而引发的，但研究人员基本上只能在以前的疾病模型中关闭它们。

项目负责人Gemma Kelly副教授说，该团队能够设计耐药性，因为他们的模型可以激活任何基因——甚至是那些已经被沉默的基因。

凯利副教授说:“我们利用这个模型前所未有的能力来启动A1，这使我们能够确认这种蛋白质是一种抗性驱动因子。”

“我们的研究将允许更多的基因在其他模型中被激活，以更好地了解癌症驱动因素，更重要的是，确定耐药性的其他原因。”

联合第一作者Sarah Diepstraten博士说，研究结果显示A1是DHL很有前途的药物靶点。

迪普斯特拉滕博士说:“这一发现是因为我们能够为DHL创建一个模型，允许我们打开任何基因。”

“这证明了我们的技术在模拟人类疾病和探索药物靶标为何有效或失败方面的力量，达到了无与伦比的水平。”

文章标题

生成CRISPR激活小鼠，使侵袭性淋巴瘤建模和venetoclax耐药性的询问成为可能