病毒“监视”宿主的“武器们”

病毒可能在“监视”你——一些微生物潜伏着，直到它们的宿主无意中给了它们开始繁殖并杀死它们的信号。

　　

噬菌体可以感知到细菌的DNA损伤，从而触发它们复制并跳槽。许多人把病毒想象成一个令人讨厌的尖刺球——本质上是一个没有头脑的杀手，它进入细胞，劫持细胞的机制，在爆发之前创造出无数个自己的副本。对于包括导致COVID-19的冠状病毒在内的许多病毒来说，被称为“无脑杀手”基本上是正确的。

然而，病毒生物学比我们看到的要复杂得多。一个合适的例子是导致艾滋病的HIV病毒。HIV是一种逆转录病毒，当它进入细胞时不会立即开始杀戮。相反，它将自己整合到你的染色体中，等待适当的机会命令细胞复制它，并爆发感染其他免疫细胞，最终导致艾滋病。艾滋病毒到底在等待什么时刻还不清楚，因为这仍然是一个活跃的研究领域。然而，对其他病毒的研究早就表明，这些病原体在杀人时可以相当“深思熟虑”。当然，病毒不会像你我这样思考。但事实证明，进化赋予了它们一些相当复杂的决策机制。例如，有些病毒如果检测到DNA受损，就会选择离开它们一直居住的细胞。就连病毒似乎也不喜欢待在一艘正在下沉的船上。        

二十多年来，我的实验室一直在研究噬菌体的分子生物学，即感染细菌的病毒。最近，我和同事们证明了噬菌体可以监听关键的细胞信号，以帮助它们做出决策。更糟糕的是，它们可以使用细胞自己的“耳朵”来为它们听。噬菌体是天然存在的病毒，攻击和杀死细菌。它们不能感染人类细胞。噬菌体极其多样，存在于环境中的任何地方，包括我们的身体。事实上，人类体内的噬菌体比人体细胞含有更多的噬菌体。噬菌体有三个主要部分:头、鞘和尾巴。噬菌体用它的尾巴附着在细菌细胞上。它们利用细菌来复制自己。在找到一个“匹配的”细菌细胞后，噬菌体将其遗传物质注入，劫持通常用于细菌繁殖的系统。相反，该系统将产生更多的噬菌体，最终使细菌细胞破裂，将其释放到环境中。

逃离DNA损伤

如果敌人的敌人是你的朋友，那么噬菌体当然就是你的朋友。噬菌体控制着自然界的细菌数量，临床医生越来越多地使用噬菌体来治疗抗生素不起作用的细菌感染。研究得最好的噬菌体，lambda，工作原理有点像HIV。在进入细菌细胞后，lambda决定是像大多数病毒一样复制并完全杀死细胞，还是像HIV一样将自己整合到细胞的染色体中。如果是后者，lambda在每次细菌分裂时都与宿主进行无害的复制。

然而，就像艾滋病毒一样，lambda并不是闲着不动。它使用一种叫做CI的特殊蛋白质，就像听诊器一样来监听细菌细胞内DNA损伤的迹象。如果细菌的DNA受损，对嵌套在其中的噬菌体来说是个坏消息。受损的DNA会直接进入进化的垃圾堆，因为它对需要它繁殖的噬菌体毫无用处。所以lambda启动了它的复制基因，复制自己，并冲出细胞寻找其他未受损的细胞进行感染。

窃听细胞的通讯系统

有些噬菌体不是用它们自己的蛋白质来收集信息，而是利用受感染细胞自身的DNA损伤传感器:LexA。

像CI和LexA这样的蛋白质是转录因子，通过与DNA说明书即染色体中的特定遗传模式结合，来开启或关闭基因。一些噬菌体，如Coliphage 186已经发现，如果它们的染色体中有一个细菌LexA可以结合的短DNA序列，它们就不需要自己的病毒CI蛋白。一旦检测到DNA损伤，LexA将激活噬菌体的复制-杀死基因，本质上是通过双重杂交使细胞自杀，同时允许噬菌体逃跑。

研究人员在20世纪80年代首次报道了CI在噬菌体决策中的作用，在20世纪90年代末首次报道了Coliphage 186的反情报诡计。从那以后，又有一些关于噬菌体利用细菌通讯系统的报道。一个例子是噬菌体phi29，它利用宿主的转录因子来检测细菌何时准备产生孢子，或一种能够在极端环境中生存的细菌卵。Phi29指示细胞将自己的DNA打包到孢子中，在孢子萌发时杀死萌芽中的细菌。

转录因子决定基因的开启和关闭。在最近发表的研究中，我和同事们表明，几组噬菌体已经独立进化出了利用另一种细菌交流系统的能力:CtrA蛋白质。CtrA整合了多种内部和外部信号，启动细菌的不同发育过程。其中最关键的是细菌附属物鞭毛和菌毛的产生。事实证明，这些噬菌体附着在细菌的菌毛和鞭毛上，以便感染它们。

我们的主要假设是，噬菌体利用CtrA来猜测何时会有足够多的细菌在毛毛和鞭毛附近活动，从而容易感染。对于一个“无脑杀手”来说，这是一个相当聪明的把戏。

这些噬菌体并不是唯一能做出复杂决定的噬菌体，它们甚至都没有大脑的帮助。一些感染芽孢杆菌的噬菌体每次感染一个细胞时都会产生一个小分子。噬菌体可以感知这种分子，并利用它来计算周围发生的噬菌体感染的数量。就像外来入侵者一样，这种计数帮助它们决定何时开启复制-杀死基因，只在宿主相对丰富的时候杀死。通过这种方式，噬菌体确保它们永远不会耗尽可供感染的宿主，并保证它们自己的长期生存。

对抗病毒反间谍

一个好问题是你为什么要关心由细菌病毒执行的反间谍行动。虽然细菌与人有很大的不同，但感染细菌的病毒与感染人类的病毒并没有太大的不同。噬菌体的每一个把戏后来都被证明被感染人类的病毒所使用。如果噬菌体可以利用细菌的通讯线路，为什么人类病毒不能利用你的呢?

到目前为止，科学家们还不知道如果人类病毒劫持了这些线路，它们会监听什么，但有很多可以想象的选择。我相信，就像噬菌体一样，人类病毒有可能通过计算它们的数量来制定策略，检测细胞生长和组织形成，甚至监测免疫反应。目前，这些可能性还只是猜测，但正在进行科学调查。

让病毒监听你细胞的私密对话并不是最美好的景象，但也不是没有一线希望。世界各地的情报机构都很清楚，反间谍活动只有在隐蔽的情况下才有效。一旦被发现，这个系统很容易被利用，向你的敌人提供错误信息。同样，我相信未来的抗病毒疗法可能会将传统的手段(如防止病毒复制的抗病毒药物)与信息战手段(如使病毒相信它所在的细胞属于不同的组织)结合起来。

但是，嘘，别告诉任何人。病毒可能正在监听!

作者:马里兰大学巴尔的摩分校生物科学副教授Ivan Erill。

这篇文章来源于访谈。