免疫系统致命的肺部反应

中性粒细胞是人体抵抗感染的第一道防线。但如果过多的攻击时间过长，就会损害它们本应保护的组织。在肺部，这种损伤可导致急性呼吸窘迫综合征，这是COVID-19导致死亡的主要原因。研究人员发现，使用一种药物来抑制一种名为PTP1B的蛋白质，可以防止小鼠的致命肺部炎症。这一发现可能会为脓毒症和COVID-19等严重炎症疾病带来更好的治疗方法。

　　

中性粒细胞是白细胞中数量最多的一种，是人体抵御感染的第一道防线。外来病原体可使机体受压并激活中性粒细胞。当被激活时，中性粒细胞使用各种武器来保护身体。但如果过度激活，这些武器会损害人体自身的组织。肺组织被血管饱和，使它们很容易受到中性粒细胞的攻击。如果严重到一定程度，急性肺损伤可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这是COVID-19导致死亡的主要原因。

冷泉港实验室(CSHL)的癌症研究Caryl Boies教授Nicholas Tonks和他的团队发现了一种候选药物，可以通过抑制一种名为PTP1B的蛋白质来预防小鼠的致命肺部炎症。他们的发现可能有助于开发更好的治疗严重炎症的方法，如败血症和COVID-19。

Tonks说:“当你想到COVID-19时，急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征是这种疾病的致命方面。“所以，当大流行爆发时，我们想知道我们能做些什么来帮助人们了解这种疾病的这一方面，并提出治疗方法。”

Tonks的研究生Dongyan Song研究了使用PTP1B抑制剂候选药物是否可以抑制小鼠中性粒细胞过度活跃的致命后果。她发现用PTP1B抑制剂预处理小鼠可以减少肺组织损伤。在未经治疗的情况下，只有不到一半的小鼠存活于急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征。但经过预处理后，它们都存活了下来。

研究人员利用了一种叫做中性粒细胞衰老的自然过程，人体利用它来控制免疫细胞的寿命。随着它们年龄的增长，中性粒细胞变得不那么危险。Tonks的团队发现，PTP1B抑制会加速中性粒细胞老化。“一个年老的中性粒细胞就像一个没有武器的士兵，”Song解释道。“所以不管有多少中性粒细胞涌入一个区域，它们都不会造成严重的破坏。”

该项目是CSHL新冠肺炎相关研究项目的一部分。Tonks说，与CSHL教授Mikala Egeblad、博士后Jose M. Adrover和CSHL研究副教授Scott Lyons的合作对这一发现至关重要。展望未来，他和宋正在努力增加对PTP1B抑制剂如何影响免疫系统的了解。唐克斯希望他的实验室的持续研究能带来各种炎症疾病的新疗法和预防措施。他的实验室目前正在与DepYmed, Inc.合作，将PTP1B抑制剂候选药物投入临床试验。

Tonks的实验室研究信号转导，这个过程控制细胞如何对来自环境的信号做出反应。他们特别关注PTP蛋白家族，这是唐克斯在30多年前发现的。从那时起，他寻求开发靶向这些蛋白质的候选小分子药物，这可以为治疗包括癌症、代谢性和神经退行性疾病在内的主要人类疾病提供新的方法。

Dongyan Song, Jose M. Adrover, Christy Felice, Lisa N. Christensen, Xue-Yan He, Joseph R. Merrill, John E. Wilkinson, Tobias Janowitz, Scott K. Lyons, Mikala Egeblad, Nicholas K. Tonks. PTP1B inhibitors protect against acute lung injury and regulate CXCR4 signaling in neutrophils. JCI Insight, 2022; 7 (14)