正常细胞代谢的改变促进了卵巢癌细胞的转移

　　

对肿瘤及其周围组织的系统检查——尤其是该组织中的正常细胞，称为成纤维细胞——揭示了一种新的治疗靶点，有可能防止高级别浆液性癌(HGSC)的快速扩散和不良预后，HGSC是一种主要起源于输卵管或卵巢并扩散到整个腹腔的肿瘤类型。

高级别浆液性癌是卵巢癌最常见的形式，也是最致命的。大多数患者在疾病已经传播的晚期才被诊断出来。5年存活率约为50%。

“直到最近，科学家们一直关注肿瘤本身，”该研究的资深作者Ernst Lengyel说，他是医学博士、博士，芝加哥医科大学妇产科教授和主任。但考虑到这种方法缺乏进展，而且肿瘤是由不同的肿瘤支持细胞类型(基质)组成的复杂器官，“我们认为最好少关注癌症，多关注基质，这是围绕癌症并促进其生长的支持组织。”

在与慕尼黑马克斯·普朗克生物化学研究所和哥本哈根大学的Fabian Coscia博士和Matthias Mann博士的密切合作下，研究人员分析了来自少量患者生物银行材料的正常和癌症组织中超过5000种蛋白质的表达。

Coscia解释说:“这是我们第一次能够区分癌症细胞中的分子变化和在疾病发展过程中发生在相邻间质中的分子变化。”“当我们得到我们的数据时，我们着迷地发现转移间质具有高度保守的蛋白质特征，这与癌细胞相反。”

这些转移性改变在所有分析的患者中均可见。研究人员现在正试图了解它们在转移过程中的功能作用，以寻找新的治疗靶点。

在这个过程中，他们发现了一种代谢酶，烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT)，它在转移性癌细胞周围的基质中高度表达。他们发现NNMT导致肿瘤基质中广泛的基因表达变化，将正常成纤维细胞转化为支持和加速肿瘤生长的癌症相关成纤维细胞。基质NNMT的表达促进卵巢癌的进展和转移。它与非常糟糕的病人预后有关。

研究人员现在正在使用高通量筛选来寻找抑制这种酶的新方法。“一种方法看起来很有前景，”芝加哥大学妇产科研究助理教授、该研究的第一作者马克·埃克特(Mark Eckert)说。“我们有几种候选抑制剂的骨架。我们知道我们的目标，我们知道结构，我们知道如何应用它，我们有方向感。我们开始了解正常的成纤维细胞是如何通过这种代谢酶转化为癌症相关的成纤维细胞的。”

他们还发现，抑制NNMT活性降低甚至逆转了许多与癌症相关的成纤维细胞的促肿瘤作用。他们指出，这表明基质应该作为一个新的治疗靶点进行探索。

Coscia是该手稿的共同第一作者和蛋白质组学分析的领导者，他补充说:“这种方法可能被用来发现对转移很重要的其他蛋白质，并识别疾病发展过程中的早期变化。当我们把所有这些放在一起时，我们得到了令人兴奋的结果。我们已经结合了高端技术，包括蛋白质组学和代谢组学，以提高我们对基质的了解。”

Mark A. Eckert, Fabian Coscia, Agnieszka Chryplewicz, Jae Won Chang, Kyle M. Hernandez, Shawn Pan, Samantha M. Tienda, Dominik A. Nahotko, Gang Li, Ivana Blaženović, Ricardo R. Lastra, Marion Curtis, S. Diane Yamada, Ruth Perets, Stephanie M. McGregor, Jorge Andrade, Oliver Fiehn, Raymond E. Moellering, Matthias Mann, Ernst Lengyel. Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1173-8