《Nature》线粒体形状重塑影响免疫系统

【字体: 时间:2022年09月30日 来源:Nature

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  一项针对免疫系统Th17细胞的新研究表明,它们的线粒体(细胞的动力)的形状和功能在自身免疫和炎症疾病(如多发性硬化症)中很重要。

  
   

Immune Function Remodeled by Mitochondrial Shape    

T细胞反应中的线粒体形状变化。线粒体形状的动态变化与T细胞功能有关。T辅助17细胞显示细长的线粒体(左图紫色)。消除线粒体膜形成蛋白OPA1,使T细胞中的线粒体碎裂(右)并改变T细胞的反应。    


一项针对免疫系统Th17细胞的新研究表明,它们的线粒体(细胞的动力)的形状和功能在自身免疫和炎症疾病(如多发性硬化症)中很重要。T辅助17 (Th17)细胞是一种CD4+ T免疫细胞,它共同帮助产生抗体,激活噬敌细胞,并招募更多的士兵到前线。

这项研究由约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心Erika Pearce博士领导,研究表明,了解线粒体如何影响Th17细胞是了解如何控制它们的关键。这项研究发表在9月28日的《Nature》杂志上,确定了几种试图影响这些重要细胞行为的方法,目的是抑制它们的自身免疫活性。

当一个T细胞第一次暴露在敌人面前时,它会对来自敌人和环境的信号做出反应,成为几种特化T细胞中的一种,每种细胞在免疫反应中具有不同的功能。虽然所有的辅助T细胞亚型都对人体对抗外来细胞至关重要,但它们的失衡也会导致疾病,包括1型糖尿病、哮喘、过敏和慢性炎症。

“如果我们能控制T细胞,我们可以说可以控制很多,如果不是大部分的话,感染,自身免疫和癌症,”Pearce说。

这项研究始于Pearce实验室(当时在德国弗赖堡的马克斯普朗克研究所)的研究人员,他们注意到Th17细胞特有的一个特征。在三种主要的T效应细胞类型中,只有Th17细胞有细长的线粒体;也就是说,它们的内部动力装置被融合成更大的结构。“这很奇怪,因为细长的线粒体通常出现在静止的细胞中,而不是在激活的细胞中,”第一作者Francesc Baixauli博士说,他曾是马克斯普朗克研究所的博士后。

研究人员知道,OPA1基因调节线粒体融合,所以他们在Th17细胞中删除了它,发现它们的线粒体恢复到更碎片化的大小和形状。然而,这些细胞也停止了它们的主要工作——产生信号分子白介素-17 (IL-17)。

为了在生物体中证实这一结果,研究人员删除了小鼠体内的OPA1基因,并在这些动物体内促进了一种模拟人类多发性硬化症的疾病,这种疾病是由它们的Th17细胞驱动的。当OPA1被删除后,不仅他们的细胞停止制造IL-17,而且他们的疾病症状也减轻了。

想知道OPA1的缺失是如何阻止IL-17的产生的,研究小组首先认为细胞的线粒体只是没有产生足够的能量。然而,他们发现,OPA1的缺失并不影响能量的产生,而且不管细胞的代谢活性是高是低,OPA1对IL-17的产生都至关重要。然后,他们发现发生在线粒体中的一个中心生化过程被改变了,导致一种已知会影响DNA和细胞转录程序的代谢物的积累。“这种分子抑制了细胞读取其DNA的能力,因此不再产生IL-17,”Baixauli说。

为了确定这些反应和OPA1缺失之间的联系,研究人员比较了正常Th17细胞和没有OPA1的Th17细胞产生的蛋白质。在缺少OPA1的细胞中,他们发现LKB1蛋白激活形式大幅增加,LKB1是一种调节细胞代谢、细胞分裂和线粒体功能的代谢传感器。当他们同时从细胞中删除OPA1和LKB1时,IL-17的产生恢复了,线粒体过程也恢复了正常。

Pearce说:“我们认为LKB1能感知线粒体的压力,并适当地改变线粒体的生化反应,从而影响IL-17的产生。我们现在有了一个已知的分子列表,可以影响Th17功能的这一关键方面,这可能是它有益和有害作用之间的临界点。我们未来的研究将继续探索这些关系,希望有一天我们能从治疗上改善它们。”


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