《Nature》线粒体形状重塑影响免疫系统

　　

   

   

T细胞反应中的线粒体形状变化。线粒体形状的动态变化与T细胞功能有关。T辅助17细胞显示细长的线粒体(左图紫色)。消除线粒体膜形成蛋白OPA1，使T细胞中的线粒体碎裂(右)并改变T细胞的反应。    

一项针对免疫系统Th17细胞的新研究表明，它们的线粒体(细胞的动力)的形状和功能在自身免疫和炎症疾病(如多发性硬化症)中很重要。T辅助17 (Th17)细胞是一种CD4+ T免疫细胞，它共同帮助产生抗体，激活噬敌细胞，并招募更多的士兵到前线。

这项研究由约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心Erika Pearce博士领导，研究表明，了解线粒体如何影响Th17细胞是了解如何控制它们的关键。这项研究发表在9月28日的《Nature》杂志上，确定了几种试图影响这些重要细胞行为的方法，目的是抑制它们的自身免疫活性。

当一个T细胞第一次暴露在敌人面前时，它会对来自敌人和环境的信号做出反应，成为几种特化T细胞中的一种，每种细胞在免疫反应中具有不同的功能。虽然所有的辅助T细胞亚型都对人体对抗外来细胞至关重要，但它们的失衡也会导致疾病，包括1型糖尿病、哮喘、过敏和慢性炎症。

“如果我们能控制T细胞，我们可以说可以控制很多，如果不是大部分的话，感染，自身免疫和癌症，”Pearce说。

这项研究始于Pearce实验室(当时在德国弗赖堡的马克斯普朗克研究所)的研究人员，他们注意到Th17细胞特有的一个特征。在三种主要的T效应细胞类型中，只有Th17细胞有细长的线粒体;也就是说，它们的内部动力装置被融合成更大的结构。“这很奇怪，因为细长的线粒体通常出现在静止的细胞中，而不是在激活的细胞中，”第一作者Francesc Baixauli博士说，他曾是马克斯普朗克研究所的博士后。

研究人员知道，OPA1基因调节线粒体融合，所以他们在Th17细胞中删除了它，发现它们的线粒体恢复到更碎片化的大小和形状。然而，这些细胞也停止了它们的主要工作——产生信号分子白介素-17 (IL-17)。

为了在生物体中证实这一结果，研究人员删除了小鼠体内的OPA1基因，并在这些动物体内促进了一种模拟人类多发性硬化症的疾病，这种疾病是由它们的Th17细胞驱动的。当OPA1被删除后，不仅他们的细胞停止制造IL-17，而且他们的疾病症状也减轻了。

想知道OPA1的缺失是如何阻止IL-17的产生的，研究小组首先认为细胞的线粒体只是没有产生足够的能量。然而，他们发现，OPA1的缺失并不影响能量的产生，而且不管细胞的代谢活性是高是低，OPA1对IL-17的产生都至关重要。然后，他们发现发生在线粒体中的一个中心生化过程被改变了，导致一种已知会影响DNA和细胞转录程序的代谢物的积累。“这种分子抑制了细胞读取其DNA的能力，因此不再产生IL-17，”Baixauli说。

为了确定这些反应和OPA1缺失之间的联系，研究人员比较了正常Th17细胞和没有OPA1的Th17细胞产生的蛋白质。在缺少OPA1的细胞中，他们发现LKB1蛋白激活形式大幅增加，LKB1是一种调节细胞代谢、细胞分裂和线粒体功能的代谢传感器。当他们同时从细胞中删除OPA1和LKB1时，IL-17的产生恢复了，线粒体过程也恢复了正常。

Pearce说:“我们认为LKB1能感知线粒体的压力，并适当地改变线粒体的生化反应，从而影响IL-17的产生。我们现在有了一个已知的分子列表，可以影响Th17功能的这一关键方面，这可能是它有益和有害作用之间的临界点。我们未来的研究将继续探索这些关系，希望有一天我们能从治疗上改善它们。”