上交大医学院:胰腺有自主的生物钟 重启胰腺时钟疗法有望作为治疗策略

【字体: 时间:2022年09月30日 来源:Science TRANSLATIONAL MEDICINE

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  上海交大医学院的研究人员发现胰腺局部时钟在慢性胰腺炎病理过程中起重要的作用,胰腺时钟靶向治疗可能是治疗慢性胰腺炎的一种潜在策略。文章发表在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》

  

重启(胰腺)时钟

胰腺有一个自主的生物钟,但此前对它与慢性胰腺炎(CP)的关系还不清楚。在这里,上海交大医学院的研究人员利用人体组织和转基因小鼠模型,发现慢性胰腺炎胰腺时钟的中断会导致纤维化恶化和外分泌功能不全。他们发现了这个昼夜稳定的循环受损时,会导致胰腺Bmal1的丢失,从而导致胰腺星状细胞活化和纤维形成。褪黑素和视黄酸受体相关孤受体A激动剂SR1078联合应用可减轻慢性胰腺炎小鼠模型中的纤维化变化,这表明针对胰腺时钟的疗法可以作为治疗人类慢性胰腺炎的一种策略进一步研究。文章发表在新一期的《科学 转化医学》期刊上。

摘要

慢性胰腺炎(CP)的特点是进行性纤维化和外分泌失调,长期以来被认为是不可逆的。作为一个外周振荡器,胰腺在其内分泌和外分泌室都有自主和自我维持的生物钟系统,尽管其作用还不清楚。通过对胰腺钟功能紊乱的小鼠建立不同的CP模型,研究人员发现局部时钟在慢性胰腺炎的病理过程中起着重要的作用,而胰腺时钟的遗传或外部干扰会加剧纤维形成和外分泌功能不全。在机制上,昼夜节律稳定环路——维甲酸受体相关孤儿受体A (Rora)/核受体亚家族1(retinoic acid receptor–related orphan receptor A (Rora)/nuclear receptor subfamily 1),group D,(Nr1d1)/芳香烃受体核转位样 (Arntl or Bmal1)环,在环路受损后会导致胰腺Bmal1缺乏——其中Bmal1负责控制胰腺星状细胞(PSCs)的纤维化特性,并以时钟-转化生长因子信号-IL-11/IL-11RA轴依赖的方式重新连接腺泡细胞的功能。在PSC激活过程中,Nr1d1和Rora之间的拮抗作用不平衡,这是由于细胞质中含有类脂滴的维甲酸的丢失所引起的。慢性胰腺炎患者的内源性褪黑素分泌也减少。联合使用褪黑激素和Rora激动剂SR1078,通过药理学恢复昼夜节律稳定环来提高生物钟,从而减轻CP小鼠模型的胰腺内病理变化,这项研究确定了胰腺生物钟对胰腺纤维化和外分泌功能障碍的保护作用。胰腺时钟靶向治疗可能是治疗慢性胰腺炎的一种潜在策略。

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