eLife新发现的蛋白质可以用来生产救命的抗真菌药物

亚利桑那大学的研究人员发现了一种在酵母中负责控制细胞生长的蛋白质。由于人类和酵母具有非常相似的细胞机制，梳理这些差异为药物开发人员提供了新的治疗目标。

　　

   

   

图片:酵母用红色荧光蛋白标记液泡——细胞的营养储存室——和绿色荧光蛋白标记在缺少Ait1的细胞中形成的TORC1聚集体。    

图片来源:Andrew Capaldi及其团队

和细菌一样，酵母无处不在，甚至在我们的体内和周围。而且，就像细菌一样，你会被酵母菌感染并生病。每年约有1.5亿人感染酵母，约170万人死亡，特别是那些免疫功能低下的人。

酵母细胞和人类免疫系统细胞依赖惊人相似的化学反应来知道何时生长。亚利桑那大学的科学家们已经发现了两种细胞类型之间的细微差异，这可能有助于促进抗真菌药物的开发，这些药物能够攻击体内致病的酵母，同时保护免疫系统。

他们的发现发表在杂志上eLife它们不仅对药物开发有影响，还为所有多细胞生物中发现的一种古老的生长控制途径的进化提供了重要的洞察。

科学界都知道，一种叫做TORC1的蛋白质组合——雷帕霉素激酶复合物1靶的缩写——控制着从人类到酵母的所有细胞的生长。但研究人员现在已经确定并命名了酵母中触发这一过程的蛋白质——一种营养传感器和TORC1调节剂，他们将其命名为Ait1。正常工作时，当细胞缺乏营养时，Ait1会关闭酵母中的TORC1，阻止细胞生长。

亚利桑那大学分子和细胞生物学系副教授、BIO5研究所成员、该研究的合著者安德鲁·卡帕尔迪说:“Ait1有点像一只握住TORC1的手，用一根手指伸到上面，根据细胞中营养物质的多少来打开或关闭TORC1。”

卡帕尔蒂实验室感兴趣的是确定细胞如何感知压力和饥饿，然后决定生长的速度。了解TORC1在不同生物体中是如何被触发的，对于开发各种疾病的治疗方法非常重要。

TORC1最初是在酵母中发现的，但它对激活人体免疫系统中的细胞以产生反应也至关重要。当TORC1不能正常工作时，它会引发癌症、糖尿病和各种神经系统疾病，包括癫痫和抑郁症。

“如果TORC1过于活跃，就会引发癌症或癫痫。如果它不够活跃，就会导致抑郁，”卡帕尔蒂说。“我们称之为金发姑娘式监管。”

但事实上，人体依赖于与酵母相同的TORC1通路，这就带来了一个问题。

卡帕尔迪说，如果科学家开发出通过控制TORC1来抑制致病酵母生长的药物，“我们就会有大麻烦了，因为TORC1也控制着人类免疫细胞等的生长。”

卡帕尔迪说:“举个例子，你可以很容易地使用雷帕霉素(一种直接结合并抑制TORC1的药物)阻止酵母的生长，这样就能很好地对抗任何感染。”“然而，移植患者经常使用同样的药物来抑制他们的免疫系统，所以这将是一场灾难。”

研究人员发现，虽然TORC1途径在酵母和人类中非常相似，但人类并不依赖Ait1来调节TORC1。因此，专门针对Ait1的药物应该抑制酵母菌的生长，而不是人类免疫细胞的生长。

Ait1在过去的2亿年里才进化出来，这在进化方面是相对较近的。大约2亿年前，一种名为Rheb的TORC1调节剂似乎从各种生物的细胞中消失了，而这恰恰是Ait1进化的时候。

卡帕尔迪说:“我们发现，在人类(包括Rheb)中发现的一些古代TORC1调控因子在2亿年前获得ait12的酵母中丢失了。”“在其他单细胞生物的进化过程中，包括许多寄生虫和植物，这些古老的调控因子也消失了。因此，其他单细胞生物很有可能获得了新的调控因子——类似于Ait1——它们自己的。现在人们可以出去寻找它们，因为它们也将是很好的药物目标。”

Capaldi与Capaldi实验室的研究专家Xiangxia Luo和两名亚利桑那大学校友共同撰写了这项研究，他们是这项研究的主要作者——Ryan Wallace，他于2021年获得了生物化学和分子生物学博士学位，现在是圣地亚哥Aviva系统生物公司的科学家;Eric Lu，他于2021年获得了分子和细胞生物学和生物化学学士学位，目前正在华盛顿大学攻读博士和医学学位。

研究人员已经通过亚利桑那科技发射中心(Tech Launch Arizona)为他们的发现申请了一项专利，作为抗真菌化合物的靶点。亚利桑那科技发射中心是将大学创新商业化的大学办公室。

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Ait1 regulates TORC1 signaling and localization in budding yeast