肾脏巨噬细胞有不同的亚群和占据不同的微环境

James George博士和UAB的同事第一次报道了老鼠肾脏包含七个不同的肾脏巨噬细胞种群，它们位于空间离散的微环境中，每个亚种群都有一个独特的转录组特征，这是一种衡量哪些基因活跃的方法，这意味着不同的功能。

　　

巨噬细胞是吞噬和消化病原体、癌细胞或细胞碎片的免疫细胞。肾脏和身体其他组织一样，从出生时就含有肾脏巨噬细胞(KRMs)。这些KRMs保护肾脏免受感染或损伤，并通过吞噬碎片或死亡的肾脏细胞帮助维持组织健康。

在其他器官中，巨噬细胞的位置影响其功能。现在，阿拉巴马大学伯明翰分校的James George博士和他的同事们首次报告说，老鼠肾脏包含七个不同的KRM种群，它们位于空间离散的微环境中，并且每个亚种群都有一个独特的转录组特征——这是一种衡量哪些基因活跃的方法，这表明它们具有不同的功能。

George说:“KRMs在肾脏中的分层到特定区域之前是未知的。”巨噬细胞的空间位置会影响它们在其他组织中的功能，如肺、脾和肝脏，并塑造它们对免疫挑战的反应。尽管许多疾病状态已知与KRM有联系，针对人群有很大的治疗前景，但这种策略的成功设计和实施受到我们目前对KRM调控和损伤反应作为时间函数的理解的限制。”

UAB的研究发表在《JCI Insight》杂志上，是空间转录组学的应用，《自然方法》将其评为2020年最佳方法。

George，共同通信作者Anupam Agarwal医学博士和UAB的同事在正常肾脏和限制血流19分钟的实验损伤肾脏中追踪了这些KRMs。这种急性肾损伤可导致慢性肾脏疾病，因此对损伤后KRM亚群变化的了解是小鼠肾脏KRM图谱的重要组成部分。这样的图谱将作为未来研究巨噬细胞系统在正常和损伤肾脏中的作用的参考点。

分别在损伤后12小时、1天、6天和28天对损伤肾脏进行了检查。

乔治说:“在受到侮辱后，我们跟踪了这些亚群，因为它们似乎在整个组织中迁移，这表明这些细胞可能在对伤害做出反应时移动。”巨噬细胞有移动的能力，类似于阿米巴原虫。

在损伤28天后，3个巨噬细胞亚群大部分返回到损伤前发现的位置，但4个亚群仍然分散在肾脏各处。“因此，”George说，“我们的数据支持长期以来假设的急性肾损伤后免疫系统失调，这可能是急性肾损伤事件后增加慢性肾脏疾病风险的主要因素。”

人类的两个肾脏各有超过100万个肾元。肾元是肾脏的微小功能单位，从血液中去除液体，然后将大部分液体返回到血液中，同时保留通过输尿管流向膀胱的废尿。肾元的不同部分有不同的功能，研究人员发现不同的巨噬细胞群与肾元的不同部分有关。

该研究首先对从整个小鼠肾脏中分离出的58304 KRMs进行单细胞RNA测序。通过对3000个可变基因的分析，他们确定了7个主要的不同亚群，这些亚群具有独特的转录组特征——从活性基因转录的信使rna。

6个基因簇中的差异表达基因表明至少有一种特定功能。例如，George说:“集群1、3和6中最重要的基因本体术语与抗菌、抗病毒和抗真菌反应有关。簇2包含了与铁的反应、吞噬和伤口愈合相关的术语，表明与体内平衡功能有关。聚类0和4映射到很少的术语，但分析包含了肿瘤坏死因子和凋亡。”

“这些不同的基因本体映射表明，每个集群执行不同的转录程序，这可能是每个集群所在位置的功能。”

通过将肾脏薄片放置在大约四分之一平方英寸的Visium空间基因表达显微镜载玻片上，可以找到聚集的位置。Visium系统中的技术允许研究人员根据它们的转录组特征定位每个亚群体在肾脏解剖中的位置。

正常肾脏的两个肿瘤簇位于肾皮质，即肾脏的外部区域。四个位于髓质(皮质下方的区域)，一个位于乳头(肾脏的中央区域)。位置的重要性的一个例子是三个亚群的协调位置，以保护肾脏免受感染。George说:“1、3和6簇的转录组和位置描述了来自输尿管的战略免疫屏障，输尿管是肾脏感染最常见的来源。”

重要的是，KRM在损伤后28天的转录组图谱被持续改变——许多KRM亚群不再表达它们原来的特征，并存在于新的位置。George说:“鉴于急性损伤后转录和空间分布的持续中断，KRMs可能会影响向慢性肾脏疾病的过渡。”“一次急性肾脏损伤事件会大大增加发展为慢性肾脏疾病的风险，尽管这种转变的机制尚不清楚。”

在UAB, George是外科学系的教授，Agarwal是医学部肾脏科的教授。该研究的共同第一作者是UAB外科的Matthew D.张和Elise N. Erman，“驻留巨噬细胞亚群在肾脏中占据独特的微环境”。

除了George, Agarwal，张和Erman，其他作者还有Kyle H. Moore, Jeremie M. Lever, Jennifer R. LaFontaine和Rafay Karim, UAB外科;张丽和Bradley K. Yoder, UAB细胞、发育和综合生物学学系;以及来自UAB医学系的Gelare Ghajar-Rahimi、Shanrun Liu和Zhengqin Yang。

支持来自美国国立卫生研究院DK079337、DK59600、DK118932、GM-008361和AI007051;和美国心脏协会资助906401和827257。

在UAB, George担任UAB心血管外科研究主席，Agarwal是Marnix E. Heersink医学院的临时院长。外科、医学和细胞、发育和综合生物学是赫斯克医学院的院系。