设计抗抑郁化合物 靶向LSD迷幻剂受体5HT2a且不引起幻觉

5HT2a受体是LSD等迷幻药的主要靶标。这种受体也会被血清素激活。5HT2a受体被认为在精神分裂症和其他精神障碍，以及焦虑和抑郁中发挥作用。许多抗精神病药物和抗抑郁药物阻断了它的活性。新分子能激活它，但与致幻剂不同。

　　

LSD——角酸二乙基酰胺，最强烈的迷幻药，具有较强的滥用倾向，无色无嗅无味不易察觉，效力强，微克水平已达有效剂量，即使服用一次也会产生焦虑、恐慌和明显精神障碍，LSD引起的精神疾病类似于某些精神分裂症。5HT_2A受体是LSD等迷幻药的主要靶标。这种受体也会被血清素激活。5HT_2A受体被认为在精神分裂症和其他精神障碍、以及焦虑和抑郁中发挥作用。许多抗精神病药物和抗抑郁药物阻断了它的活性。根据《自然》杂志上的一篇文章(《5-HT2A受体激动剂与抗抑郁活性的定制库对接》)，来自加州大学旧金山分校(UCSF)、北卡罗来纳大学教堂山分校(unc chapel Hill)和耶鲁大学(Yale)、杜克大学(Duke)和斯坦福大学(Stanford)的研究人员已经成功设计出了能够靶向LSD激活的关键受体而不引起幻觉的化合物。单剂量对小鼠产生的抗抑郁和抗焦虑效果可持续两周。鉴于目前现有抗忧郁药物对许多患者无效，必须每天服用，这项研究可能为开发比现有药物更有效、副作用更小的新型抗抑郁药物提供了一种途径。

筛选超大的虚拟化学物库用于发现配体是现在热门的方法。研究人员基于结构的对接探索了一个定制的、适合许多氨基能G蛋白偶联受体的四氢吡啶虚拟库，使用三个输入，将包含有7500万个四氢吡啶的虚拟库与5HT_2A受体模型对接，合成并测试了17个初始分子。其中4个分子对5-HT_2A或5-HT_2B受体具有低摩尔活性。基于结构的优化获得了5-HT2AR激动剂(R) -69和(R) -70，其半最大有效浓度值分别为41 nM和110 nM，以及不同于迷幻5-HT2AR激动剂的不同寻常的信号动力学。低温电子显微镜结构分析证实了预测的结合模式与5-HT2AR。这些新的激动剂的良好物理特性赋予了高脑通透性，使小鼠行为分析成为可能。

没有迷幻活动

“值得注意的是，与经典的5-HT2AR激动剂相比，这两种药物都没有迷幻活性，而在小鼠模型中，两者都具有强大的抗抑郁活性，并且在低至氟西汀(氟西汀)剂量的1/40时，具有与氟西汀(氟西汀)等抗抑郁药物相同的疗效。我们将考虑使用定制虚拟库对药理学相关的化学空间进行采样。”

这些化合物被设计成适合5HT2a受体，这是迷幻药如LSD和裸盖菇素蘑菇的主要目标。这种受体也被血清素激活，血清素是一种天然存在的激素，可以调节情绪、认知和身体的许多其他功能。5HT2a受体被认为在精神分裂症和其他精神障碍，以及焦虑和抑郁中发挥作用，许多抗精神病和抗抑郁药物阻断了它的活性。新分子激活它，但方式与致幻剂不同。

最近的研究发现，当与心理治疗结合使用时，一到两剂大剂量的迷幻药，如裸盖菇素和摇头丸，可以对抑郁、焦虑和创伤后应激障碍产生显著的长期影响。目前尚不清楚这种旅行对治疗是否至关重要，也不知道是否可以开发出无需这种旅行就能缓解症状的药物。

目前的研究提供了解开这些影响的可能性。尽管人们几十年前就知道5HT2a受体激活细胞中不同的信号通路，但直到现在，还没有化合物有足够的选择性来观察每个通路的作用。

科学团队发现，这些受体可以引发两种不同的途径，一种是幻觉途径，另一种是抗抑郁/抗焦虑途径。LSD更能激活第一个，而新化合物更能激活第二个。

加州大学旧金山分校药学院的药物化学教授Brian Shoichet博士说:“受体就像天线。”“它们接收到一种化学信号，然后下游细胞中的一系列物质被激活。最终的分子比我们开始时的分子强100倍，”尽管远没有LSD强。他补充说:“在动物身上，它们是有效的，比百忧解有效得多。”

该团队的下一个项目将是优化化合物，使它们有足够的选择性用于临床试验。该方法已获得耶鲁大学、北卡罗来纳大学教堂山分校和加州大学旧金山分校的专利，并授权给加拿大初创公司Onsero。