《PNAS》干细胞哪里出了问题就会发展成癌细胞?

【字体: 时间:2022年09月30日 来源:Proceedings of the National Academy of Sciences

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  干细胞充满潜力。它们变成其他细胞类型的能力对我们的身体至关重要,无论是在发育过程中还是在整个生命过程中。但如果这种潜能出了问题,就会让我们垮掉,把一些最有用的细胞变成恶性癌症。

  
   

WNT Pathway    

轴蛋白和APC蛋白在中心体周围形成一个液滴,从Wnt通路形成一个反应室。    


干细胞充满潜力。它们变成其他细胞类型的能力对我们的身体至关重要,无论是在发育过程中还是在整个生命过程中。但如果这种潜能出了问题,就会让我们垮掉,把一些最有用的细胞变成恶性癌症。

在研究干细胞分化通路时,加州大学圣巴巴拉分校的研究人员发现,所有参与的蛋白质并没有形成流水线或刚性结构,而是结合成一个液滴。通过建模和操作,研究小组开始揭示细胞如何使用这种液滴来处理和传递信息,以及它在癌症中是如何发生故障的。他们的结果发表在《PNAS》

分子、细胞和发育生物学系的助理教授高级作者Max Wilson说:“细胞中也发生了组织蜘蛛网上露珠的相同过程,使这种液体分子计算机根据命令出现或消失一旦出现问题,几乎100%的结直肠癌都是由它引起的,并与大量其他癌症有关。”

一个重要的过程

许多机制引导干细胞分化成一种特殊的细胞类型。其中最重要的是Wnt通路,它从细胞外部获取信息,对其进行处理,并将指令传递给细胞核。这启动了一系列的动作,告诉干细胞是时候分化了,以及该变成什么类型的细胞。Wilson解释说,Wnt通路与决定每个干细胞的命运有关,而且它在几乎所有动物中都没有变化。

干细胞分化在胚胎发育过程中是非常重要的。然而,即使是成年人,我们身体的某些部位也有干细胞,例如我们的肠道、骨髓和皮肤,等等。分化途径在这些组织和器官的功能中起着重要作用。

考虑到它的重要性,威尔逊和他的同事们想要了解Wnt通路在细胞内是如何物理组织的。他们集中研究了两种蛋白质——轴蛋白和APC——这两种蛋白质似乎为整个过程提供了脚手架,协调了其他蛋白质的复杂舞蹈。

功能如下形式

理解一种蛋白质需要理解它的结构,因为分子复杂的几何结构往往与它的组成一样重要。因此,该团队将蛋白质的化学组成输入一个名为AlphaFold的程序,这是谷歌开发的一个深度学习软件,用于预测蛋白质的结构。该程序返回“一堆随机的意大利面”,这是人工智能最接近耸肩和错误信息的情况,Wilson说。这表明,Axin和APC可能以一种非常非常规的方式开展工作。蛋白质可以以一种更流动、更动态的方式发挥作用,而不是像一个刚性的锁和钥匙。“我们认为它们可能会形成细胞内液体,就像沙拉酱中的油滴,”Wilson说。唯一的办法就是看。

因此,他们使用CRISPR/Cas9将荧光标签添加到所有他们知道是Wnt通路一部分的主要蛋白质上。然后,他们通过显微镜观察蛋白质在细胞的细胞质中凝聚成液滴。

一种特殊的途径

大部分Wnt通路就是在这个液滴中发生的,它最终会向细胞核发送一个信息,告诉细胞分化。它还会引发基因表达的变化,从而决定干细胞的形态。“它就像一个小小的液体计算机,就在细胞的中间,”Wilson若有所思地说。尽管它很重要,但这是科学家第一次观察到Wnt通路的作用。

更重要的是,该小组观察到液滴总是在原子核旁边形成。事实上,它位于中心体周围,中心体是细胞分裂时将染色体分开的结构。威尔逊仍在探索这方面的途径。“在我看来,这表明这可能是一种内在的抗癌策略,”他说。“这可能是协调组织生长、形成和分化的一种方式。我们还不知道。”

除了组织其他参与的蛋白质外,轴蛋白和APC似乎是形成液滴本身最重要的化合物。同时,Wnt蛋白是发生在斑点内的事件的主要参与者。液滴不断地加工一种叫做β-连环蛋白的蛋白质,这种蛋白质在其他地方产生。该液滴读取它,修改它,并将它发送回细胞。此外,还有许多辅助蛋白质在人体中起着其他作用。

对他们的发现感到惊讶的是,研究小组使用数值模型模拟了液滴。他们表明,将所有的Wnt蛋白集中在一个液滴中比在细胞质中扩散更有效。这个斑点本质上是一个小的反应室。
 
研究小组调整了液滴内蛋白质的比例。他们发现增加轴蛋白会导致大量小液滴在细胞内形成,而不是在中心体上。同时,提高APC使最初的液滴变大。该团队正在积极研究这方面的途径。

轴蛋白和APC并不是唯一具有这种特殊行为的蛋白质。核仁和压力颗粒也是液体蛋白质凝析物的例子。我们刚刚开始描述这些所谓的‘液体蛋白质’。”

与癌症的关系

Wnt通路与结直肠癌密切相关。肠上皮细胞在脱落前只能存活约三天。它们由位于肠内壁受保护的凹痕中的干细胞补充。当需要替换时,干细胞分裂,其中一个子细胞在向上迁移的过程中成为肠细胞。

参与Wnt通路的基因突变会导致细胞癌变——不考虑周围细胞或环境条件而生长和增殖。Wilson说:“例如,95%的结直肠癌患者的APC基因中缺失了一大块。”

显然,改变基因在某种程度上改变了Wnt斑点的动力学和结构。虽然轴蛋白和APC都包含液滴,但该途径似乎对APC基因的问题更为敏感。这是该团队目前正在研究的系统的另一个方面。

对于结直肠癌的治疗有很大的需求没有得到满足。“目前还没有免疫疗法,”Wilson说。“除了化疗,没有其他干预措施。”

事实上,FDA没有批准任何针对Wnt通路的药物。“这一事实本身表明,我们可能一直在错误地思考这个问题,”Wilson说。“这种液体协调整个过程的新想法可能有助于我们设计新的药物和疗法。我们知道Wnt通路也与其他癌症有关。”研究人员正在研究癌症突变如何影响液滴动力学,并绘制所有参与Wnt通路的蛋白质。他解释说,一份适当的目录应该提供一份新疗法可能靶点的清单。

 

Nucleation of the destruction complex on the centrosome accelerates degradation of β-catenin and regulates Wnt signal transmission

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