基于KIR的抑制CARs克服了CAR-NK细胞胞分裂介导的自相残杀和肿瘤逃逸

【字体: 时间:2022年10月01日 来源:nature medicine

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  一种新的双嵌合抗原受体(CAR)系统增强了CAR自然杀伤细胞的抗肿瘤活性,并使其在临床前模型中更不易受到治疗耐药的影响。

  


滋养细胞增生(Trogocytosis)是一个将表面物质从靶细胞转移到效应细胞的活跃过程。利用多种体内肿瘤模型和临床数据,我们报告说,自然杀伤(NK)细胞中的嵌合抗原受体(CAR)激活促进了CAR同源抗原从肿瘤转移到NK细胞,导致(1)肿瘤抗原密度降低,从而削弱了CAR-NK细胞与其靶细胞结合的能力,(2)诱导自我识别和CAR介导的持续参与,导致表达滋养细胞抗原的NK细胞(NKTROG+)自相残杀和NK细胞低反应性。这种现象可以通过一个双CAR系统来抵消,该系统结合了一个针对同源肿瘤抗原的激活CAR和一个NK自我识别抑制CAR,在与TROG+兄弟细胞接触时,将“不要杀我”信号传递给NK细胞。该系统可防止滋养细胞抗原介导的自相残杀,同时避免激活针对肿瘤抗原的CAR信号,并导致CAR-NK细胞活性增强。

KIR-based inhibitory CARs overcome CAR-NK cell trogocytosis-mediated fratricide and tumor escape

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