为黑暗的角落带来光明 | 阐明阿尔茨海默病的细胞机制

【字体: 时间:2022年09月30日 来源:10x Genomics

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  阿尔茨海默病可能很复杂,也可能是毁灭性的,但它并非无法解决。因此,我们在此重点介绍众多研究小组中的一个,他们正为这种疾病的黑暗角落带来光明。

  

疾病往往是从一些小事开始的:记忆力衰退了,不记得关掉炉子,或者忘记午餐吃了什么。之后疾病进展,开始忘记一些熟悉的任务。慢慢地,语言开始消失,叫不出名字,也认不出脸。

从统计的角度来说,您也许对这种情况很熟悉,或许是亲身经历,或许是来自熟悉的朋友或家人。这是一种很独特的痛苦,“我无能为力”的感觉总是反复出现,让情况变得更糟。然而,对于3000多万名阿尔茨海默病患者(1)及其家属而言,这就是现实:他们眼睁睁地看着疾病这个无形的怪物拿走一样样东西,直至一无所有。

但科学告诉我们,它不是无形的,而是有形的。它有具体形式,这是根本原因,让我们能够反击:阿尔茨海默病可能很复杂,也可能是毁灭性的,但它并非无法解决。因此,我们在此重点介绍众多研究小组中的一个,他们正为这种疾病的黑暗角落带来光明。

阐明阿尔茨海默病的血管危险因素

大脑使用的能量比其他任何器官都多,而传递这种能量需要广泛的脉管系统。尽管神经脉管系统的功能障碍会损害大脑功能,甚至引起痴呆,但令人沮丧的是,我们对这个系统如何促成阿尔茨海默病(AD)仍知之甚少。

这种信息的缺乏促使斯坦福大学Wyss-Coray博士实验室去研究神经脉管系统中的单个细胞类型如何介导AD风险(2)。研究人员将一种内部新开发的血管分离方案与Chromium单细胞核基因表达分析相结合,对9名AD患者和8名对照的脉管系统开展单细胞核RNA测序(snRNA-seq)。有了这种新方法,他们采集和表征的脉管细胞核数量(143,793个)达到以往实验的200多倍。

这些结果显示AD中的内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞样细胞显著减少,这与广泛的血管缺失一致。他们从多个细胞类型中鉴定出463个差异表达基因,其中多个基因被GWAS研究鉴定为AD风险位点。综合来看,这些血管AD特征与血流中断一致,为AD患者的脑血流灌注减少提供了潜在机制。

近60%的AD风险基因在(周围)血管细胞中表达,而多个风险基因在血管细胞中富集。然而,令人惊讶的是,动脉细胞、毛细血管、平滑肌细胞和周细胞中也富含大量与免疫相关的AD风险基因。许多与免疫相关的基因(包括风险因子APOE)在人类的脉管系统和小胶质细胞中均表达,但在小鼠中的表达仅限于小胶质细胞。由于小鼠通常不会发展成AD(并且需要遗传干预来模拟AD表型),这促使研究团队假设小胶质细胞-血管轴是引起(或增强)AD风险的潜在机制。

照亮前方的路

自艾洛斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次描述阿尔茨海默病以来,至今已有116年——但PCR的发现只有37年,新一代测序只有22年,而单细胞测序还不到10年。对于我们这些亲人患有阿尔茨海默病的人来说,治疗进展仍然非常缓慢。不过,有了Wyss-Coray博士等研究小组提供的见解,进展的步伐正在加快。

阿尔茨海默病是异质性的,也是复杂的,但远非无法理解。而且,在30年前还无法想象的研究工具和技术的帮助下,我们正以前所未有的速度迈向更光明的未来。

最后,我们要感谢Wyss-Coray博士的团队,以及更大的阿尔茨海默病和相关痴呆症研究社群。你们的研究为深入了解并最终治疗阿尔茨海默病照亮了道路,并表明通过携手努力,我们终将搬开大山。

参考文献:

1. Dementia. Who.int. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia

2. Yang AC, et al. A human brain vascular atlas reveals diverse mediators of Alzheimer’s risk. Nature 603: 885–892 (2022). doi: 10.1038/s41586-021-04369-3

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