PNAS：肝癌如何劫持细胞内的生物钟机制

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，虽然化疗、手术和肝移植可以帮助一些患者，但靶向治疗可以挽救数百万人的生命。最近的研究为一个潜在目标提供了线索:细胞内的生物钟蛋白质，它有助于协调一天中身体功能的变化。现在，由南加州大学凯克医学院(Keck School of Medicine of USC)的研究人员领导的一项研究不仅直接将生物钟蛋白与肝癌联系起来，而且还精确地展示了癌细胞如何劫持生物钟机制来分裂和扩散。

　　

   

   

图片:图为艺术家绘制的影响肝细胞癌(HCC)细胞增殖的生物钟蛋白BMAL1和clock。这项研究表明，在人类中，HCC细胞依赖BMAL1和CLOCK来维持细胞生长。靶向时钟蛋白为开发新型癌症疗法提供了一条新途径。    

图片来源:Julia E. Fletcher-Selway (JEFS Storytelling Arts, Carlsbad, CA)

最常见的一种肝癌，肝细胞癌(HCC)，已经是全球癌症相关死亡的第三大原因，而且在美国和世界各地，病例都在上升。虽然化疗、手术和肝移植可以帮助一些患者，但针对HCC的靶向治疗可以挽救数百万人的生命。

最近的研究为一个潜在目标提供了线索:细胞内的生物钟蛋白质，它有助于协调一天中身体功能的变化。但这项研究的大部分只暗示了生物钟功能和HCC之间的间接联系，例如观察到从肝癌患者身上收集的细胞扰乱了昼夜节律。

现在，由南加州大学凯克医学院(Keck School of Medicine of USC)的研究人员领导的一项研究不仅直接将生物钟蛋白与肝癌联系起来，而且还精确地展示了癌细胞如何劫持生物钟机制来分裂和扩散。这项刚刚发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上的研究还发现，抑制关键的时钟蛋白可以防止癌细胞繁殖。

“早期的研究并没有让我们真正掌握如何使用特定的治疗方法来靶向肝癌细胞内的过程。在这篇论文中，我们正在朝着这个方向迈出第一步，”该研究的资深作者Steve A. Kay博士说，他是南加州大学凯克医学院神经病学、生物医学工程和定量计算生物学的大学和教务长教授，也是南加州大学迈克尔逊聚合生物科学中心的主任。

这项研究是由南加州大学诺里斯综合癌症中心的细胞生物学专家和临床医生合作进行的，该中心以在包括HCC在内的各种癌症的临床试验中处于领先地位而闻名。

医学和预防医学教授、临床研究副主任、南加州大学诺里斯分校胃肠道癌症项目联合负责人Heinz-Josef Lenz医学博士说:“我们非常高兴能找到一种新的、创新的治疗策略，最终可能改善肝癌患者的预后。”“通过靶向生物钟，我们不仅靶向肿瘤细胞，还靶向肿瘤周围的区域，这有助于提高其他靶向治疗的疗效。”

打断细胞周期  

为了阐明生物钟蛋白在HCC中的作用，Kay、Lenz和他们的同事进行了一系列实验，结合细胞培养、基因组分析和动物模型。

首先，研究人员发现了两种关键的时钟蛋白，即clock和BMAL1，对细胞培养中肝癌细胞的复制至关重要。当CLOCK和BMAL1被抑制时，癌细胞的复制过程被中断，最终导致细胞死亡或凋亡。触发细胞凋亡，即细胞停止分裂，然后自我毁灭，是许多现代癌症治疗的目标。

接下来，研究小组利用他们的基因组样本工具箱，通过多年对体内生物钟蛋白的研究构建，进一步了解clock和BMAL1的作用。在其他研究结果中，他们发现，消除时钟蛋白降低了酶Wee1的水平，增加了酶抑制剂P21的水平。

“这正是你想要的，因为当涉及到癌细胞增殖时，P21是一个制动器，Wee1是一个油门踏板”。

最后，研究人员对他们的发现进行了测试在活的有机体内． 注射了未经修饰的人肝癌细胞的小鼠长出了大肿瘤，但注射了抑制CLOCK和BMAL1的修饰细胞的小鼠几乎没有肿瘤生长。

开发靶向疗法  

了解癌细胞如何劫持生物钟蛋白质是阻止肝癌扩散的一大步，但研究人员还有更多的问题需要回答。例如，Kay和他的团队希望探索生物钟蛋白Wee1和P53基因之间的关系。该基因有助于防止体内肿瘤的生长，长期以来，P53的突变一直与各种癌症的风险增加有关。

Kay说:“我们真的需要了解这种关系，以便更好地确定哪些患者可能从针对CLOCK和BMAL1的靶向治疗中受益最多。”

他和他的团队还希望开始测试针对肝癌患者的CLOCK和BMAL1的实验性药物。这项工作是他们更大规模研究的一部分，该研究分析了几种癌症中的生物钟蛋白，包括胶质母细胞瘤、白血病和结直肠癌。

文章标题

Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle