预防痴呆的靶向RNA，可穿透血脑屏障

本研究发现了一种候选小分子药物，可以突破血脑屏障，选择性地消除导致渐冻症和额颞叶痴呆的C9orf72基因的G4C2异常扩增RNA片段，恢复神经元和小鼠模型的健康。

　　

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，又称渐冻症，是世界卫生组织(WHO)认定的五种绝症之一。它是一种慢性进行性退行性疾病，累及躯干、四肢、头部和面部的上下运动神经元和肌肉。患者会逐渐失去控制肌肉的神经元，导致肌肉萎缩，最终死亡。

位于9号染色体开放阅读框72 (C9orf72)第一个内含子的GGGGCC (G4C2exp)的六核苷酸重复扩增是家族性肌萎缩性侧索硬化症(ALS)最常见的遗传原因。健康的个体通常在C9orf72基因中保留少于30个G4C2重复，而受影响的个体有超过65个重复，重复长度通常在数千个。来自重复扩展的毒性RNA, r(G₄C₂)^exp，通过至少两种机制诱导疾病病理:(i)扩展的重复[重复相关的非AUG (RAN)翻译]的非规范翻译，产生有毒的二肽重复蛋白(DPRs)和(ii)由重复扩展和各种RNA结合蛋白(RBPs)组成的毒性病灶的形成，RNA隔离和失活。

C9orf72基因的这种异常扩增突变，除了引起渐冻症外，也是额颞叶痴呆的重要致病因素，约占额颞叶痴呆(FTD)的25%。额颞叶痴呆会导致大脑额叶和颞叶萎缩，导致性格、行为和语言的改变，最终导致死亡。

最近，斯克里普斯研究所的研究人员在PNAS上发表了一篇研究论文。本研究发现了一种候选小分子药物，可以突破血脑屏障，选择性地消除导致渐冻和额颞叶痴呆的C9orf72基因的G4C2异常扩增RNA片段，恢复渐冻神经元和小鼠模型的健康。

该论文通讯作者Matthew Disney教授表示，该化合物可以结合和利用细胞的自然过程，消除致病性RNA (G4C2异常扩增导致内含子滞留)，使这些释放的内含子RNA通过外泌体被清除为废物。可以想象，这种方法也可以用于目前由于毒性RNA的作用而没有药物的其他神经系统疾病。

研究的第一步是筛选来自斯克里普斯研究所的11000种药物类分子。首先，研究人员鉴定出69种化合物可以抑制毒性C9orf72突变的翻译。随后，研究团队对这些化合物进行了进一步细化，根据分子大小、结构等因素提出了无法通过血脑屏障的化合物，并进一步筛选出了16种候选化合物。其中一种化合物（化合物1）最有潜力，可用于进一步研究。

研究小组测试了来自约翰霍普金斯大学医学院神经退行性研究实验室的渐冻患者捐赠的皮肤细胞样本。他们诱导这些患者的皮肤细胞成为干细胞，然后分化成神经元。对4例渐冻症患者皮肤细胞诱导的神经元进行测试，发现化合物1可降低渐冻症标志物的剂量依赖性，且无脱靶效应。

研究小组还在C9orf72基因突变的渐冻小鼠模型上测试了这种化合物，该模型显示出典型的渐冻行为和血液学标记。治疗2周后，进行性渐冻症小鼠模型疾病标志物明显降低，健康状况改善。

Disney教授说，这项研究首次证明了我们可以开发出穿过血脑屏障的分子，消除有毒的基因产物，并在渐冻症的情况下证明了这一点。这代表着RNA药物发现领域的重大进展。这可以成为一种治疗神经系统疾病的通用方法，如渐冻症、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈症、肌肉萎缩等。

Bush J A, et al. A blood–brain penetrant RNA-targeted small molecule triggers elimination of r (G₄C₂)^exp in c9ALS/FTD via the nuclear RNA exosome. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022, 119(48): e2210532119.