几乎与人类的完全相同的肾上腺

根据一项新的研究，在宾夕法尼亚大学兽医学院的培养皿中生长的肾上腺“类器官”的结构和功能与人类肾上腺的结构和功能非常相似。

　　

宾夕法尼亚大学的一个研究小组成功地诱导干细胞表现出人类肾上腺的特性和功能，这一进展可能为治疗肾上腺功能不全的新疗法铺平道路。

肾上腺位于肾脏上方，对维持整体健康至关重要。它产生激素来调节血压、新陈代谢和生育等基本功能，以响应大脑的信号。

患有肾上腺疾病的人，如原发性肾上腺功能不全，腺体不能产生足够的激素，如果不及时治疗，会出现疲劳、低血压、昏迷甚至死亡等症状。目前，原发性肾上腺功能不全没有治愈方法，用于治疗的激素替代疗法有明显的副作用。

一个更好的替代方法是再生医学方法，再生一个有功能的肾上腺，能够合成激素，并根据大脑的反馈适当地释放它们。在《Developmental Cell》杂志上发表的一项新研究中，宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员在培养皿中诱导干细胞分裂、成熟，并具有人类胎儿肾上腺的一些功能，使这一目标更接近了一步。

“这是一个原理证明，我们可以创建一个在培养皿中生长的系统，在发育的早期阶段，它的功能几乎与人类肾上腺完全相同，”资深作者、宾夕法尼亚大学兽医学院助理教授Kotaro Sasaki说。“这样的平台可以用来更好地了解肾上腺功能不全的遗传学，甚至可以用于药物筛选，为患有这些疾病的人找到更好的治疗方法。”

Sasaki说，他的团队的目标是使用人类诱导多能干细胞(iPSCs)来模拟正常人类肾上腺发育的阶段，这种细胞可以产生无数不同的细胞类型。在这个过程中，细胞会被引导出肾上腺的特征。

首先，研究人员使用了一种所谓的“类器官培养”系统，在这种系统中，细胞首先作为漂浮的集合体生长三周，然后在一面暴露在空气中的膜上生长，促进更好的生存，并允许它们在三维空间中增殖。利用精心选择的生长介质，他们促使iPSCs在肾上腺发育过程中诱导一种中间组织类型，即后中间中胚层(PIM)。

在证实他们已经培养出了类似PIM的细胞后，研究人员开始引导这些细胞过渡到下一个阶段，即肾上腺皮质祖细胞样细胞，在此期间细胞打开标记，表明它们已经“承诺”成为肾上腺细胞。

检查肾上腺标记物的分子分析，以及透射电子显微镜分析，都告诉Sasaki和同事，他们在重建类似早期肾上腺的组织的正确轨道上。

“我们开发的过程非常高效，类器官中约50%的细胞获得了肾上腺皮质细胞的命运，”Sasaki的实验室博士后、该研究的主要作者Michinori Mayama说。“我们在培养物中看到的卵圆形细胞具有大量的粉红色细胞质和相对较小的细胞核，这是这个阶段人类肾上腺细胞的非常典型的特征。”

Sasaki、Mayama和研究团队的其他成员进行了一系列测试，以评估他们培养的细胞的功能与人类肾上腺的功能有多接近。他们发现，实验室培养的细胞产生类固醇激素，如脱氢表雄酮，就像“现实生活中”的等效物一样。Mayama说:“在体外，我们可以生产出与体内生产的大部分相同的类固醇。”

他们还表明，他们生长的细胞可以对所谓的下丘脑-垂体-肾上腺轴做出反应，这是一个控制大脑与肾上腺之间通信并返回的反馈回路。Sasaki说:“我们使用了通常抑制肾上腺脱氢表雄酮产生的药物，并表明我们的iPSCs来源的肾上腺细胞对这些药物的反应类似，激素产生显著减少。这意味着你可以使用这个系统来筛选针对肾上腺激素分泌的药物，这可能有利于肾上腺激素分泌过多的患者或利用肾上腺激素促进生长的前列腺癌患者。”

随着研究人员完善他们的系统，他们希望能够产生更多的组织类型的分级，就像在成熟的成年人肾上腺中发生的那样。

这样一个平台为更多地了解仍然神秘的肾上腺提供了机会。Sasaki特别指出，它可以用来探索肾上腺功能不全以及其他疾病(如肾上腺癌)的遗传基础。最终，用于创造这种“培养皿中腺体”的方法可能有一天会在肾上腺疾病患者中重建一个功能正常的大脑-肾上腺反馈回路。

Sasaki说:“这是一项史无前例的研究。细胞治疗领域充满希望，不仅可以治疗肾上腺功能不全，还可以治疗其他激素驱动的疾病:高血压、库欣综合征、多囊卵巢综合征等等。”

参考文献  “Reconstitution of human adrenocortical specification and steroidogenesis using induced pluripotent stem cells” by Yuka Sakata, Keren Cheng, Michinori Mayama, Yasunari Seita, Andrea J. Detlefsen, Clementina A. Mesaros, Trevor M. Penning, Kyosuke Shishikura, Wenli Yang, Richard J. Auchus, Jerome F. Strauss, and Kotaro Sasaki, 21 November 2022, Developmental Cell.
DOI: 10.1016/j.devcel.2022.10.010