克服脑癌细胞放射抵抗的治疗靶点

【字体: 时间:2023年01月20日 来源:Cell Reports Medicine

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  胶质母细胞瘤(GBM)是世界卫生组织四级脑肿瘤,预后不佳。尽管术后放射化疗联合替莫唑胺是标准的治疗方案,但存活于放疗中的GBM细胞更容易导致肿瘤进展和复发。研究人员现在已经揭示了GBM细胞的辐射抵抗机制,确定了克服辐射抵抗的治疗靶点。此外,该团队还发现了一种临床药物,可以使GBM细胞对放疗增敏,并可以取代替莫唑胺。

  
   

Therapeutic targets to overcome glioblastoma radioresistance    

来自韩国和美国的研究人员揭示了胶质母细胞瘤(脑癌)细胞的放射耐药或化疗耐药机制,确定了潜在的治疗靶点和一种临床药物cladribine,这可能会彻底改变胶质母细胞瘤目前的治疗策略。      

手术后放疗和替莫唑胺(一种化疗药物)靶向细胞分裂后是目前治疗胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗方法,胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见和最致命的原发肿瘤。GBM是一种侵袭性脑肿瘤,对目前的治疗方法具有很高的耐药性,死亡率高,复发频繁。此外,GBM细胞具有高度的放射抵抗性,并且在放射治疗中存活时更容易导致肿瘤进展和复发。因此,迫切需要修改标准的治疗策略,并开发一种新的治疗方法来克服GBM细胞的放射抗性。

为此,由韩国釜山国立大学BuHyun Youn教授领导的韩国和美国的研究小组现在揭示了GBM细胞辐射抗性的一种可能的机制,该机制涉及调节细胞内脂质的内部稳定状态,称为“脂质稳态”。”简而言之,抗辐射GBM细胞更喜欢储存脂肪酸,而不是将其作为能量来源,以减少线粒体活性氧 可能会破坏它们的DNA、RNA和蛋白质,进而导致细胞死亡

在他们发表在《细胞报告医学》上的研究中,研究人员从患者身上提取了GBM干细胞,并建立了抗辐射细胞用于研究。他们发现,二酰基甘油激酶B (DGKB),一种细胞内二酰基甘油(DAG)水平的调节器,在抗辐射的GBM细胞中被显著抑制。反过来,这增加了DAG积累,减少了脂肪酸氧化,减少了GBM细胞中的线粒体脂毒性(非脂肪组织中有害的脂质积累),并有助于其抗辐射。此外,研究小组表明,电离辐射诱导了二酰基甘油酰基转移酶1 (DGAT1)水平的增加,这种酶可以催化DAG中甘油三酯的形成。

有了这一认识,研究人员进一步证明,DGAT1的基因抑制抑制辐射抗性。此外,他们还发现临床药物cladribine可以激活DGKB并抑制DGAT1。这一作用使GBM细胞对放射治疗敏感在体外而且在活的有机体内(小鼠模型)。

我们的研究揭示了克拉滨作为一种放射增敏剂,可以通过药物再利用来治疗GBM,这可以提供多种优势。作为fda批准的口服药物,克拉滨的副作用是相当可控的,而且它的药代动力学也得到了很好的评估。此外,临床试验周期也将大大缩短。在这方面,克拉滨可能成为GBM未来的标准治疗方法。”  

总之,这项研究表明DGKB和DGAT1是克服GBM放射耐药的潜在治疗靶点。此外,克拉比宾等药物可能会用一种新的、更有效的策略取代现有的治疗方案。

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