《Nature Biotechnology》对抗耐药肺感染——活用“活药”

【字体: 时间:2023年01月20日 来源:Nature Biotechnology

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  巴塞罗那基因组调控中心的研究人员首次证明,一种细菌可以被改造成肺中的“活药”。这种治疗显著减少了小鼠的急性肺部感染,并使它们的存活率增加了一倍。它在肺部没有显示出毒性的迹象,一旦治疗结束,它就会在四天内被免疫系统清除。该治疗还清除了呼吸机相关肺炎患者气管内管表面积聚的生物膜,这是重症监护病房死亡的主要原因之一。这项研究为研究人员重新利用这种细菌治疗其他类型的肺部疾病,如癌症、哮喘或肺纤维化铺平了道路。

  
   

Mouse lungs with acute drug-resistant infection and therapeutic effects of 'living medicine'    

这显示了感染绿脓杆菌的小鼠肺的横截面。用一种肺炎支原体治疗小鼠,这种肺炎支原体能够产生治疗性分子,如专门设计用于对抗铜绿假单胞菌的化脓素。这种治疗版本的肺炎支原体就像一种“活药”,可以减轻感染的影响,并保存肺泡中的空气。    


研究人员设计了第一种治疗肺部感染的“活药”。这种治疗针对的是铜绿假单胞菌,这是一种对多种抗生素具有天然耐药性的细菌,是医院感染的常见来源。

治疗方法包括使用一种改良版的肺炎支原体,消除其致病能力,转而用于攻击铜绿假单胞菌。这种经过改造的细菌与低剂量的抗生素一起使用,否则这些抗生素本身就不起作用。

研究人员在小鼠身上测试了这种疗法的疗效,发现它显著减少了肺部感染。与不使用任何治疗方法相比,这种“活药”使小鼠的存活率翻了一番。单次高剂量的治疗在肺部没有显示出毒性迹象。一旦治疗结束,先天免疫系统就会在四天内清除这些改良细菌。

研究结果发表在Nature Biotechnology,并由“la Caixa”基金会通过CaixaResearch健康呼吁提供支持。这项研究由基因组调控中心(CRG)和Pulmobiotics的研究人员与Institut d’Investigions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)、巴塞罗那医院诊所和农业生物技术研究所(IdAB)(西班牙CSIC和纳瓦拉政府的联合研究所)合作开展。

铜绿假单胞菌感染很难治疗,因为这种细菌生活在形成生物膜的群落中。生物膜可以附着在身体的各个表面,形成无法穿透的结构,从而逃脱抗生素的影响。

铜绿假单胞菌生物膜可以在需要机械呼吸机呼吸的危重患者使用的气管内管表面生长。这会导致呼吸机相关肺炎(VAP),四分之一(9-27%)需要插管的患者会感染这种疾病。因重症Covid-19而插管的患者发病率超过50%。VAP可将重症监护病房的时间延长至13天,并导致高达八分之一的患者死亡(9-13%)。

这项研究的作者改造了肺炎分枝杆菌,使其能够产生各种分子,包括化脓素,细菌自然产生的毒素,以杀死或抑制假单胞菌菌株的生长,从而溶解生物膜。为了测试其功效,他们从重症监护病房患者的气管内管中收集了铜绿假单胞菌生物膜。他们发现这种疗法穿透了屏障,并成功地溶解了生物膜。

“我们开发了一种攻城锤,可以围攻耐抗生素细菌。这种疗法在它们的细胞壁上打洞,为抗生素入侵并从源头清除感染提供了关键的入口。我们相信这是一个很有前途的新策略,可以解决医院死亡的主要原因,”Pulmobiotics的首席科学官María Lluch博士说,他是该研究的共同通讯作者和加泰罗尼亚国际大学的首席研究员。

为了使用“活药”治疗VAP,研究人员将在进入临床试验阶段之前进行进一步的测试。治疗预计将使用喷雾器进行,将液体药物变成喷雾,然后通过口腔或口罩吸入。

肺炎支原体是已知最小的细菌种类之一。CRG主任Luis Serrano博士在20年前首次有了改造细菌并将其用作“活药”的想法。Serrano博士是合成生物学领域的专家,该领域涉及重新利用生物并改造它们,使它们具有新的有用的能力。肺炎分枝杆菌只有684个基因,没有细胞壁,相对简单,这使得它成为工程生物学的理想应用对象。

使用肺炎支原体治疗呼吸道疾病的优点之一是它能自然适应肺组织。给药后,它会直接到达呼吸道感染的源头,在那里像临时工厂一样开店,生产各种治疗分子。

通过表明肺炎分枝杆菌可以治疗肺部感染,这项研究为研究人员创造新的细菌菌株来治疗其他类型的呼吸道疾病,如肺癌或哮喘打开了大门。“这种细菌可以用各种不同的有效载荷进行修饰——无论是细胞因子、纳米体还是防御素。ICREA研究教授Luis Serrano博士说:“我们的目标是使改良细菌的武器库多样化,并释放其治疗各种复杂疾病的全部潜力。”

除了设计“活药”,Serrano博士的研究团队还利用他们在合成生物学方面的专业知识,设计可以由肺炎分枝杆菌传递的新蛋白质。该团队正在使用这些蛋白质来靶向铜绿假单胞菌感染引起的炎症。

虽然炎症是人体对感染的自然反应,但过度或长时间的炎症会损害肺组织。炎症反应是由免疫系统调节的,它会释放介导蛋白,如细胞因子。其中一种细胞因子IL-10具有众所周知的抗炎特性,并且在治疗方面越来越有兴趣。

Serrano博士的研究小组在《分子系统生物学》杂志上发表的研究使用蛋白质设计软件ModelX和FoldX设计了新版本的IL-10,目的是为了治疗炎症。细胞因子被设计为更有效地产生和具有更高的亲和力,这意味着需要更少的细胞因子才能具有相同的效果。

研究人员改造了表达这种新的细胞因子的肺炎分枝杆菌菌株,并测试了它在急性铜绿假单胞菌感染小鼠肺部的疗效。他们发现,与野生型IL-10细胞因子相比,工程版本的IL-10在减轻炎症方面明显更有效。

根据分子系统生物学研究的共同通讯作者Ariadna Montero Blay博士的说法,“像肺炎分枝杆菌这样的活生物疗法提供了理想的载体,帮助克服细胞因子的传统限制,并释放它们在治疗各种人类疾病方面的巨大潜力。工程细胞因子作为治疗分子是解决炎症的关键。哮喘或肺纤维化等其他肺部疾病也可能从这种方法中受益。”

Engineered live bacteria suppress Pseudomonas aeruginosa infection in mouse lung and dissolve endotracheal-tube biofilms
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