《Cell》一次前所未有的审视:构建结肠癌“地图”

【字体: 时间:2023年01月20日 来源:Cell

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  研究人员正在构建结直肠癌的详细地图,以更好地了解这种疾病的动态

  
   

3D reconstruction of colorectal cancer    

结直肠癌的3D重建显示,曾经被认为是漂浮着癌细胞簇的2D粘蛋白池,实际上是一个复杂而广泛的通道和洞穴网络(红色和粉红色),癌细胞形成了手指状的投影(不可见)。    


  • 研究人员正在构建结直肠癌的详细2D和3D地图,以更好地了解这种疾病的动态

  • 这些图谱揭示了有关结直肠癌的新信息,包括肿瘤的分子结构以及它们如何与免疫系统相互作用

  • 结直肠癌图谱的最终目标是推动癌症研究,提高诊断和治疗水平

在美国,45岁带来了一个相当不愉快的成人礼:常规结肠镜检查的开始,在结肠镜检查中,配有灯光和摄像机的内窥镜被用来目视检查结肠是否有癌症的迹象。结直肠癌生长速度相对较慢,如果发现得早,通常可以通过手术治疗。然而,潜伏不被发现的时间越长,治疗就越困难,使其成为该国癌症相关死亡的第四大原因。

尽管这种高度可视化的筛查过程是可行的,但个别患者的治疗决策在很大程度上仍然由传统的组织学指导——病理学家通过在显微镜下检查肿瘤样本的切片来评估结直肠癌。

现在,哈佛医学院的一个团队将组织学与尖端单细胞成像技术结合起来,创建了大肠癌的大规模2D和3D空间地图。在《Cell》杂志中描述的这些图谱在组织学特征的基础上提供了广泛的分子信息,从而提供了关于癌症结构的新信息,以及它如何形成、发展以及与免疫系统的相互作用。

“我们的方法为150年的病理诊断提供了一个分子窗口,并揭示了许多传统上被认为是孤立的元素和结构实际上以意想不到的方式相互联系,”共同资深作者Peter Sorger说。“打个比方,以前我们只能看到大象的尾巴或脚,但现在,我们第一次可以立刻看到整只大象。”

这些图谱是该团队为不同癌症类型创建图谱的更广泛努力的一部分,这些图谱将作为国家癌症研究所人类肿瘤图谱网络的一部分免费提供给科学界。此前,研究人员使用类似的方法创建了早期黑色素瘤的深度图谱,其他癌症的图谱已经在开发中。最终,该团队希望这些癌症地图集能够推动研究,改善诊断和治疗。

新旧结合  

组织学一直是癌症诊断和治疗的基石:病理学家在显微镜下检查用苏木精和伊红(H&E)染色的肿瘤样本,并挑选出关键特征来确定癌症的等级和阶段。肿瘤学家利用这些信息制定治疗计划,通常包括手术、药物和放射治疗。基于H&E的组织学相对简单、廉价、快速,可以揭示肿瘤的很多信息。

“我们现有的结直肠癌地图起源于病理学——在150年的时间里,我们已经找出了诊断患者最重要的H&E特征,”共同资深作者Sandro Santagata说,他是布莱根妇女医院系统生物学副教授和病理学副教授。

然而,传统的组织学有其局限性,即它不能捕捉癌症的分子组成或物理结构,这使得它很难充分利用癌症研究人员在过去50年里获得的信息。

“组织学是非常强大的,但我们常常不知道它在现代分子术语中的含义,”Sorger说。

在这篇新论文中,研究人员将组织学与单细胞分子成像数据结合起来,这些数据是通过一种称为循环免疫荧光(CyCIF)的多重成像技术获得的。他们利用这些信息创建了大肠癌大区域的详细2D地图。该研究的第一作者、HMS系统药理学实验室平台主任Jia-Ren Lin领导了一项工作,将这些地图拼接在一起,形成了肿瘤的大规模3D重建。

Santagata说:“我们的地图包括来自大块肿瘤的近1亿个细胞的信息,并提供了对结直肠癌的前所未有的了解。它们允许研究人员开始提出关于正常组织和肿瘤组织之间的差异以及肿瘤内部变异的关键问题,并揭示了以前从未观察到的令人兴奋的结构特征,以及与这些特征相关的分子变化”。

该图谱显示,单个肿瘤可以有更多或更少的侵袭性部分,以及或多或少的恶性区域,从而导致肿瘤的一个部分过渡到下一个部分的组织学和分子梯度。

Santagata说:“在每一种肿瘤中,都有广泛的结直肠癌特征——我们看到许多不同的区域和区域都有明显的特征,以及它们之间的过渡。”从这里,科学家们现在可以探索是什么导致了单个肿瘤内部的这些差异。

例如,这些地图显示,在单个肿瘤中,免疫环境发生了巨大变化。

Sorger说:“它们在单个肿瘤中和在肿瘤中一样不同——这很重要,因为肿瘤-免疫相互作用是你试图用免疫治疗的目标。”与他们在黑色素瘤中的发现类似,研究人员观察到,负责对抗癌症的T细胞并没有直接受到肿瘤细胞的抑制,而是受到肿瘤周围环境中的其他免疫细胞的抑制。

Santagata说:“这让我们对肿瘤环境的多样性和可塑性有了全新的认识——它们是丰富的群落,我们现在有更好的装备来弄清楚它们是如何发展的。”

这些图谱还为肿瘤的结构提供了新的见解。例如,科学家们之前发现了他们认为是二维的黏液样物质黏蛋白池,其中漂浮着癌细胞集群。然而,在这项新的研究中,3D重建显示,这些粘蛋白池实际上是一系列由通道连接的洞穴,带有癌细胞的手指状投影。

Santagata说:“这是对这些肿瘤结构的一种狂野的新看法,我们以前从未真正欣赏过。因为我们可以在3D中看到它们,我们有一个清晰、清晰的结构视图,我们现在可以研究它们为什么在那里,它们是如何形成的,以及它们是如何影响肿瘤进化的。”

转化结果  

最终,这些结直肠癌图谱的目标与该团队正在开发的所有癌症图谱的目标是相同的:推进研究,改善诊断和治疗。Sorger指出,精准医疗,包括针对个别患者的癌症量身定制治疗,正在成为治疗的一个越来越重要的部分,但它只能在病理学和遗传学方面走到目前为止。

“这里的重大转化故事是积累知识,使精准医疗对大多数患者实用,”他说。“我们目前正在与布里格姆妇女医院和丹娜-法伯癌症研究所合作,以确定我们的方法如何应用于临床。”

Santagata补充说:“这使我们能够提取整个额外层的分子和结构特征,我们认为这将提供诊断和预后信息,并提高我们针对这些癌症的能力。”

现在,研究人员希望进一步完善他们创建肿瘤3D重建的能力,并继续将新的成像技术集成到他们的地图中。他们还想建立一个更大的结直肠癌样本队列,用于绘制和探索他们的地图所强调的疾病的基本生物学。

对于Sorger来说,该项目代表了病理学家、工程师和计算科学家之间不寻常的合作:随着成像数据的涌入,计算科学家使用机器学习来识别他们呈现给病理学家的有趣发现,病理学家标记出要用机器学习来解析的关键特征。

“这是计算组和病理学组之间的一次非常密切的对话,在病理学家所知的丰富的医学历史和现代机器学习方法之间来回穿梭。”Sorger说。“我认为这是一个令人兴奋的现象,可以看到这些计算方法在未来如何应用于医学,其中生物学家和医生与计算紧密结合,而不是将它们视为彼此的替代品。”

研究小组选择黑素瘤和结直肠癌作为起点,因为它们是由大型实体肿瘤组成的常见癌症,医疗需求未得到满足,需要做出重要的治疗决定。接下来,研究人员计划研究乳腺癌和脑癌。他们还希望训练其他科学家使用成像技术来构建自己的癌症图谱,这将为创建更多的图谱铺平道路。

Santagata说:“分子病理学的新时代正在开始,这是对肿瘤的深入研究,它向我们展示了这些发现是多么了不起。”

Multiplexed 3D atlas of state transitions and immune interaction in colorectal cancer


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