清除肿瘤和病毒，两个问题“一手抓”

　　

俄亥俄州立大学综合癌症中心OSUCCC-James的研究人员进行的一项新研究提出了一种重新激活关键杀伤免疫细胞的方法，这些细胞在对抗癌症或慢性病毒感染时已经耗尽。

被称为CD8 T细胞的免疫细胞在免疫系统消除体内癌细胞和病毒感染细胞的努力中至关重要。这些细胞也是免疫疗法(免疫检查点封锁和CAR-T细胞疗法)的关键参与者。

在这项动物和细胞研究中，研究人员首先开发了一种新的模型系统来研究人类CD8 T细胞功能障碍以及这种功能障碍是否可以逆转。

这项工作揭示了转化生长因子β1 (TGFβ1)的慢性信号传导加速了杀伤细胞功能的丧失。研究还表明，在阻断TGFβ1的同时，提高一种叫做骨形态发生蛋白4 (BMP4)的细胞因子的活性可以保护慢性刺激的人CD8 T细胞的功能。这也改善了动物模型对肿瘤和慢性病毒感染的反应。

研究人员在《Nature Immunology》杂志上报告了他们的发现。

微生物感染与免疫学系助理教授、首席研究员Hazem Ghoneim说:“当杀伤T细胞功能严重失调时，它们无法有效地清除体内的癌症或病毒感染，对免疫疗法的反应也不佳。”

“我们发现重新平衡TGFβ1和BMP信号可以释放这些功能失调的T细胞，并增强它们对基于T细胞的免疫疗法和其他免疫检查点疗法的反应，”Ghoneim说，他也是OSUCCC-James癌症生物学研究项目的成员。“这种新策略可能会提高这些疗法的有效性，并有助于更有效地清除慢性感染或肿瘤。”

Ghoneim和他的同事推断，肿瘤微环境中的线索可能触发T细胞转向导致功能障碍的途径。他们还推断，确定与这种转变有关的关键信号将揭示新的靶点，从而提高T细胞免疫疗法的有效性。

在肿瘤微环境中，持续暴露于癌细胞抗原会导致杀伤T细胞表现出轻度衰竭的迹象，并变得轻度功能失调。研究人员发现，这些轻度功能障碍的T细胞通过长期暴露于TGFβ1而被驱动到一种严重功能障碍的状态，即使在细胞休息后仍保持稳定。

他们还发现，细胞因子BMP4限制了疲劳，并提高了慢性刺激CD8 T细胞的存活率。

研究人员随后使用动物模型证明，调节TGFβ1和BMP信号的平衡可以:

• 维持人CD8 T细胞的杀伤肿瘤能力;

• 促进精疲力尽的T细胞对免疫检查点阻塞疗法的反应;而且

• 控制一种终生慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染。

“我们的发现，”Ghoneim说，“表明肿瘤微环境中TGF β和骨形态发生蛋白的相对水平强烈影响慢性刺激的CD8 T细胞的功能，揭示了一种潜在的新策略，即在免疫检查点封锁治疗中对功能障碍的T细胞进行表观遗传重编程。”