从脑雾到衰退：COVID-19与阿尔茨海默病之间的关联

在新冠大流行的最初几个月，人们充满了焦虑，这在很大程度上是因为不断有报道称SARS-CoV-2感染与各种医疗事件之间存在新的关联。也许最令人担忧的是与“新冠后遗症”相关的影响。我们习惯了病毒感染会引起头痛和咳嗽，但还不习惯脑雾和认知功能障碍。

不幸的是，随着大流行的持续，这些报道的可信度更高了。如今，COVID-19与神经系统问题之间的关联程度似乎比以往任何时候都更紧密，但它们也带来了两个非常重要的问题：SARS-CoV-2如何诱发认知功能障碍，以及这些机制是否与痴呆症相同？

这篇文章中，我们重点介绍了日本群马大学（Gunma University）的一组研究人员如何设法回答这些问题，并深入探索COVID-19与阿尔茨海默病（AD）风险之间的可能关联(1)。

分析新冠和AD之间潜在共享的细胞基础

为了探究COVID-19和AD之间可能共享的转录和细胞变化，Fu等人利用了10x Genomics的Chromium单细胞3’基因表达分析生成的单细胞核RNA-seq（snRNA-seq）数据集。他们汇总了10名AD患者、8名COVID-19患者和8名健康对照的细胞核数据，对141,633个细胞核进行表征，并将它们分为34个不同的细胞簇。

接着，研究人员根据之前的研究生成了一份与AD相关的标志物列表，并鉴定出368个细胞类型特异性的基因。其中，323个基因是神经元特有的，32个是全基因组关联研究鉴定出的，还有14个是两个组中都鉴定出的。

利用这些AD标志物，研究团队随后检查了单个细胞类型，以确定特定亚簇是否同样受到COVID-19和AD的影响。他们的第一个发现是，与对照组相比，有一个星形胶质细胞簇在AD组和COVID-19组中显著下降。有趣的是，这个簇的基因本体论分析揭示了与突触功能和信号传导有关的基因下调，这是一个相关结果，因为突触丢失不仅与AD有关，也与认知功能下降有关(2)。

研究人员之后又转到神经元，开发出AD“风险评分”，并将其应用在兴奋性神经元亚群上，从而进一步完善了他们的分析。他们发现有三个而不是一个簇同样受到COVID-19和AD的影响，所有这些簇都表现出与突触形态和功能相关的通路被破坏。

研究团队接着研究了在AD和COVID-19中受影响的细胞类型是如何交流的，他们采用CellChat来预测配体-受体对。一个受影响的神经元簇表现出与其他细胞的强烈相互作用，并且与炎症中胶质细胞通讯增加的报道一致，AD和COVID-19患者的小胶质细胞和星形胶质细胞群体之间表现出更强的相互作用。最后，研究人员根据患者病症对所有细胞核进行分组，他们发现COVID-19和AD中差异表达的基因存在高度一致性。

指引前行的道路

尽管这篇文章中提供的数据是初步的，但它描绘了一幅有趣的图像，其中SARS-CoV-2和AD诱导的认知功能障碍在某些方面可能存在共同机制。尽管还有更多的工作要做，但研究人员已经在呼吁制定路线图来确定COVID-19对长期痴呆率和人口统计学的影响(3)，并强调了这些问题在未来几年的重要性。

参考资源：

Fu Y, et al. Single-nucleus RNA sequencing reveals the shared mechanisms inducing cognitive impairment between COVID-19 and Alzheimer’s disease. Front Immunol 13: 967356 (2022). doi: 10.3389/fimmu.2022.967356

Mecca AP, et al. Synaptic density and cognitive performance in Alzheimer's disease: A PET imagine study with [11 C]UCB-J. Alzheimers Dement (2022). doi: 10.1002/alz.12582

Gordon MN, et al. Impact of COVID-19 on the Onset and Progression of Alzheimer's Disease and Related Dementias: A Roadmap for Future Research. Alzheimers Dement 18(5): 1038–1046 (2022). doi: 10.1002/alz.12488