新的发现为听力损失治疗铺平了道路

随着年龄的增长许多人最终都需要助听器。但除了安装假体，没有治疗选择。巴塞尔大学的研究人员发现mTORC2信号通路障碍可能与这种听力损失有关。由于听觉毛细胞和突触的丧失是永久性的，这为提前治疗老年听力损失带来曙光。

　　

随着年龄的增长，我们中的许多人最终都需要助听器。听力损失最终影响到几乎每个人：巨大的噪音或简单的衰老逐渐导致内耳的听觉感觉细胞及其突触退化和死亡。唯一的治疗选择是助听器，或者在极端情况下，人工耳蜗植入。究其原因，可能是控制听觉细胞功能的信号通路，随着年龄的增长而下调。

“为了开发新的治疗方法，我们需要更好地了解听觉细胞需要什么才能发挥正常功能，”巴塞尔大学和巴塞尔大学医院生物医学系的Maurizio Cortada博士表示。他与生物中心的 Michael N. Hall教授的研究小组合作，研究了哪些信号通路影响内耳中所谓的“听觉毛细胞”。他们在《iScience》杂志上发表了报告。研究人员发现，在细胞生长和细胞骨架等方面起着重要作用的mTORC2信号通路的中心基因被敲除后，小鼠逐渐失去了听力。研究指出，mTORC2信号通路通过调节肌动蛋白细胞骨架在听觉毛细胞的结构和功能中发挥重要作用。这些结果为耳蜗听觉毛细胞和听力的中央调节提供了分子见解。

研究背景

感音神经性听力损失影响人口的显著和不断增加的比例。它是导致残疾寿命的第三大原因，尽管听力损失是重大的社会负担，但除了假体装置之外，没有适当的听力损失治疗选择。大多数听力损失，无论是遗传性的还是非遗传性的，都有周围听力器官——耳蜗的潜在缺陷。迄今为止，已鉴定出124个非综合征性听力损失基因(以听力损失为唯一症状)和大约400个综合征性听力损失基因。听力损失基因的发现有助于我们对听力器官，特别是感觉细胞的分子组成和功能的理解，这些细胞数量少，因此生物化学上难以接近。对于调节内耳感觉细胞功能的信号通路，所知甚少。

声音是由内耳耳蜗中的听觉毛细胞(HCs)感知的。内耳前庭的听觉毛细胞调节平衡。在哺乳动物的耳蜗中，有两种类型的毛细胞。内毛细胞(IHCs)沿着耳蜗螺旋排列成一排，是真正的感觉细胞。它们通过听神经传入纤维上的突触接触将所有的听觉信息传递给大脑。外毛细胞(ohc)呈三排排列，以增加灵敏度和频率选择性。取决于它们在耳蜗螺旋上的位置，毛细胞对不同的频率做出反应。立体纤毛是声音和运动传感器。由声音或头部运动引起的立体纤毛偏转，打开了机电转导(MET)通道。这使毛细胞去极化，导致电运动或突触传递到前庭耳蜗神经，将信息传递到中枢神经系统。

耳蜗损失通常与听力损失相关，因此被认为是听力损失的主要原因。然而，噪音暴露或老化可引起突触的丧失而不丧失听觉毛细胞，这种现象称为耳蜗突触病。听觉毛细胞和突触的丧失是永久性的，哺乳动物成年耳蜗细胞不能再生。目前还没有针对听力损失的特异性分子或细胞疗法。感觉神经性听力损失只能通过助听器或人工耳蜗来解决。因此，需要对毛细胞功能和功能障碍进行详细的分子理解，以制定更好的预防和治疗策略。

哺乳动物/机制靶雷帕霉素(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为两个结构和功能不同的复合物mTOR复合物1 (mTORC1)和mTORC2的一部分，调节许多细胞过程。由于特异性抑制剂雷帕霉素的存在，mTORC1的功能已被广泛研究。它是细胞生长的主要调节剂，促进合成代谢和抑制分解代谢过程，如自噬。越来越多的证据表明，耳蜗中mTORC1的过度激活具有破坏性作用，而神经感觉上皮中mTORC1的抑制可促进HC的存活和听力保护。与mTORC1相比，mTORC2对急性雷帕霉素治疗不敏感，研究较少。在不同的亚细胞定位中发现mTORC2调节各种细胞过程，包括肌动蛋白细胞骨架组织。

较少的神经突触

对mTOR复合物2 (mTORC2)在内耳中的作用知之甚少。为了研究mTORC2在听觉毛细胞(hc)中的作用，作者培育了听觉毛细胞特异性Rictor敲除(HC-RicKO)小鼠。HC-RicKO小鼠表现出早发性、进行性和重度听力损失。DPOAE阈值升高提示外毛细胞障碍。毛细胞会丢失，但这发生在听力损失之后。超微结构分析显示外毛细胞发育不良，无立体纤毛。在内毛细胞中，突触数量明显减少，剩余的突触显示肌动蛋白细胞骨架被破坏，Ca2+通道紊乱。就是说，内耳的感觉毛细胞在没有mTORC2信号通路的情况下失去了它们的传感器：毛细胞失去了类似于微小毛发的突起——这对于将声音转化为神经信号很重要。研究人员使用电子显微镜所确定，这些立体纤毛缩短了。向听神经传递信号的突触数量也减少了。

因此，mTORC2信号通路通过调节肌动蛋白细胞骨架在听觉毛细胞的结构和功能中发挥重要作用。这些结果为耳蜗听觉毛细胞和听力的中央调节提供了分子见解。

Cortada解释说:“从其他研究中，我们知道这个信号通路中关键蛋白质的产生随着年龄的增长而减少。”随着年龄的增长，可能与突触的丧失和内耳听觉感觉细胞功能的下降有关，从而导致听力丧失。“如果这被证实，它将是未来治疗的一个可能的起点，”。例如，中耳和内耳很容易接受局部用药或基因治疗。研究结果可能为开发此类治疗方案铺平道路。