AJHG：CHD8基因的突变如何引发自闭症

　　

美国纽约基因组中心和博德研究所等多个机构的研究人员近日利用CRISPR基因编辑和干细胞技术，分析了自闭症患者中一个突变基因的影响。他们将CHD8基因突变与人类皮层神经元的一系列分子和细胞缺陷联系起来。

这项题为“Heterozygous deletion of the autism-associated gene CHD8 impairs synaptic function through widespread changes in gene expression and chromatin compaction”的研究于10月5日发表在《The American Journal of Human Genetics》（美国人类遗传学杂志）上。

自闭症是一种高度遗传性的疾病，近年来发病率有所上升——在美国，大约每40名儿童中就有1名被诊断出患有自闭症。在过去的十年中，测序研究发现了许多与自闭症相关的基因，但要了解某些基因的突变如何驱动大脑活动和功能的复杂变化仍具有挑战性。

这项研究由纽约基因组中心和纽约大学的Neville Sanjana博士以及博德研究所的Jen Pan博士共同领导。其他研究人员来自麻省理工学院、冷泉港实验室、苏黎世联邦理工学院和麦吉尔大学。研究团队开发了一种综合方法来了解CHD8基因的突变如何改变基因组调控、基因表达、神经元功能，以及与其他在自闭症中发挥作用的关键基因有何关联。

十多年来，人们已经知道，携带CHD8基因突变的个体往往患有许多类似的疾病，如自闭症、头围异常、消化问题和睡眠困难。CHD8基因编码一种染色质重塑因子，其功能为调节基因转录。不过，目前还不清楚这个特殊的基因如何导致神经发育的重大改变，进而引发自闭症。

研究人员发现，DNA的物理状态发生了许多变化，使得基因表达的调控因子更容易接近基因组，进而导致数百个基因的异常表达。这些分子缺陷导致携带CHD8突变的神经元发生明显的功能变化。这些神经元变得沉默：它们被激活的频率更低，通过突触传递的信息也更少。

他们利用干细胞分化出人类皮层神经元，并通过CRISPR基因编辑技术插入CHD8突变，初步观察到这些变化。在研究CHD8突变小鼠的神经元时，类似的神经元和突触酶活性降低进一步支持了这些发现。

之后，他们利用基因治疗方法向细胞中添加额外的CHD8拷贝。利用病毒载体添加了没有任何突变的健康CHD8基因后，这些神经元的功能缺陷可以避免。研究人员发现，经过治疗挽救的神经元恢复了正常的活动和突触通讯，表明这种基因治疗方法可能足以恢复神经元的功能。

最后，在研究被破坏的基因时，他们发现CHD8基因突变似乎专门改变了与自闭症或智力障碍有关的其他基因，但与心血管疾病等相关的基因却没有改变。这表明CHD8可能选择性地影响那些往往与神经发育障碍有关的基因，从一定程度上解释了CHD8突变个体的一些特殊的身体特征。