抗癌药物能恢复免疫系统对抗肿瘤的能力

基因组9p21片段缺失的癌症患者的预后往往更差，对免疫治疗的抵抗力也会增加。一种新的生物启发药物恢复了免疫细胞对抗癌症的有效性。在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和结肠癌的小鼠模型中，该药减缓了肿瘤的生长，延长了寿命，提高了免疫治疗的疗效。

　　

由德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员领导的研究小组发现，一种新的生物启发药物可以恢复免疫细胞对抗癌症的有效性。在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和结肠癌的小鼠模型中，该药减缓了肿瘤的生长，延长了寿命，提高了免疫治疗的疗效。这项研究发表在《癌症细胞》杂志上，可能会改变许多癌症患者的游戏规则。

许多癌症删除了一段名为9p21的DNA片段，这是所有癌症中最常见的缺失，在25%-50%的某些癌症中发生，如黑色素瘤、膀胱癌、间皮瘤和一些脑癌。科学家们早就知道，9p21缺失的癌症意味着患者的预后更差，并且对免疫疗法产生耐药性——这种治疗策略旨在增强患者对癌症的自然免疫反应。

这种缺失有助于癌细胞避免被免疫系统发现和消灭，部分原因是促使癌症排出一种名为MTA的有毒化合物，这种化合物会损害免疫细胞的正常功能，并阻碍免疫疗法的有效性。

“在动物模型中，我们的药物将MTA降至正常水平，免疫系统恢复正常，”领导这项工作的戴尔医学院分子生物科学系研究副教授、肿瘤学副教授埃弗雷特·斯通(Everett Stone)说。“我们看到肿瘤周围有更多的T细胞，它们处于攻击模式。T细胞是一种重要的免疫细胞类型，就像特警队一样，可以识别肿瘤细胞，并向它们注入酶，从内到外吞噬肿瘤。”

斯通设想将这种药物与免疫疗法结合使用，以提高其疗效。

该研究的共同第一作者是Donjeta Gjuka，前UT博士后研究员，目前是武田肿瘤学的科学家，以及Elio Adib，前布莱根妇女医院和丹娜法伯癌症研究所的博士后研究员，目前是布莱根麻省总医院的住院医师。

9p21缺失导致癌细胞中一些关键基因的缺失。一对产生细胞周期调节因子的基因消失了。细胞周期调节因子是保持健康细胞以缓慢、稳定的速度生长和分裂的蛋白质。当这些基因丢失时，细胞可以不受控制地生长。这就是它们癌变的原因。同样被删除的还有一种内务基因，该基因能产生一种分解MTA毒素的酶。根据斯通的说法，正是这种损失让癌细胞获得了一种新的超能力:使免疫系统失活的能力。

斯通说:“当癌症失去这两种基因时，它就变成了二合一。”“它失去了通常阻止它以不受控制的方式生长的刹车。与此同时，它解除了警察的武装。因此，它变成了一种更具侵略性和恶性的癌症。”

为了制造他们的候选药物，斯通和他的同事们从人体自然产生的分解MTA的有益酶开始，然后加入了柔性聚合物。

斯通说:“这已经是一种非常好的酶了，但我们需要对其进行优化，使其在体内存活的时间更长。”“如果我们只注射天然酶，它会在几个小时内被消除。在老鼠身上，我们的改良版本在循环中停留数天;在人类身上，它会持续更长时间。”

研究人员计划对他们的药物PEG-MTAP进行更多的安全性测试，并正在寻求资金将其用于人体临床试验。

该研究的其他合著者来自德克萨斯大学的肯德拉·加里森、坎迪斯·兰姆、尤里·坦诺和乔治·乔治奥。该研究的共同通讯作者是Stone和David Kwiatkowski，他们是Brigham and Women's Hospital的资深医生，也是哈佛医学院的医学教授。

这项工作得到了国家癌症研究所、多丽丝·杜克基金会、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、琼和赫伯·凯莱赫慈善基金会、肾癌协会、V基金会和美国国防部的资助。

德克萨斯大学奥斯汀分校致力于所有潜在利益冲突的透明度和披露。参与这项研究的大学调查人员已向大学提交了所需的财务披露表格。Stone和Gjuka是与这项工作相关的两项专利的发明者，这些专利由德克萨斯大学奥斯汀分校拥有。