恢复肌肉力量：小分子恢复神经肌肉连接可增强年老小鼠的力量

一种增强受伤或衰老老鼠力量的药物可以恢复神经和肌肉之间的联系，为对抗人类因衰老、受伤或疾病而出现的肌肉力量衰弱提供了解决思路。

　　

斯坦福大学医学院的研究人员发现，一种小分子可以通过恢复神经和肌肉纤维之间失去的连接来增强受伤或年老的实验室小鼠的力量。

因为疾病、创伤或衰老、不使用会导致骨骼肌失去神经支配，进而引起肌肉无力和萎缩。促进轴突再生或恢复神经肌肉连接(NMJs)有可能治疗由于创伤、遗传性神经肌肉疾病或衰老导致的肌肉周围神经功能丧失而引起的力量减弱和瘫痪，但迄今为止，尚无批准的治疗方法。

Bakooshli, Wang和同事发现坐骨神经横断导致的去神经支配引发了小鼠骨骼肌中前列腺素降解酶——15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)的显著增加，提供了损伤驱动这种衰老相关酶的早期表达的证据。此外，这种15-前列腺素脱氢酶(15-PGDH)会随着年龄的增长而积累并促进肌肉萎缩，这是人类肌源性神经病变慢性神经损伤的标志。

他们在小鼠坐骨神经挤压损伤模型中，用15-PGDH小分子抑制剂处理小鼠，发现这促进运动轴突的再生和神经肌肉突触的形成，从而加速急性神经挤压损伤后的力量恢复。在患有慢性肌肉去神经支配的老年小鼠中，用15-PGDH抑制剂治疗可以增加运动神经元的活力，恢复神经肌肉连接和功能。这些突触前变化与先前报道的肌肉组织重塑协同作用，导致衰老肌肉力量的显着增加。进一步研究发现，15-PGDH聚集体定义了作为人类神经源性肌病组织病理学标志的目标纤维，这表明这种聚集体可能参与了其病因学。数据表明，抑制15-PGDH可能是一种治疗策略，可以从生理上提高前列腺素E2，恢复神经肌肉连通性，并促进因损伤、疾病或衰老导致的急性或慢性失神经支配后的力量恢复。

15-PGDH是一种与衰老相关的酶，随着肌肉年龄的增长这种酶会自然增加。研究表明，神经损伤后肌肉中的gerozyme水平增加，并且在患有神经肌肉疾病的人的肌肉纤维中普遍存在。

这项研究首次表明，受损的运动神经元(连接脊髓和肌肉的神经)在药物治疗后可以被诱导再生，并且至少可以部分恢复失去的力量和肌肉质量。研究表明，如果在人类身上看到类似的结果，这种药物可能有一天被用来防止因衰老或疾病而导致的肌肉力量丧失，或加速从损伤中恢复。

微生物学和免疫学教授Helen Blau博士说:“由于衰老、受伤或疾病，我们迫切需要能够增加肌肉力量的药物治疗，这一需求尚未得到满足。”“这是首次发现一种药物治疗可以同时影响肌纤维和运动神经元，从而刺激它们收缩，从而加速愈合，恢复力量和肌肉质量。它是独一无二的。”

这是Blau实验室的最新发现，该实验室致力于了解肌肉是如何因衰老或疾病而变弱的，以及是否有可能对抗这种衰退。2021年，该研究小组发现，阻断24个月大的实验室小鼠（实验室小鼠一般能活26到30个月）中的15-PGDH活性，可以显著增强动物在跑步机上跑步时的腿部力量和耐力，但当时并不清楚具体是如何做到的。

新的研究表明，这种效果是由于神经和肌肉之间失去的连接的恢复。这些连接被称为神经肌肉连接，是大脑向肌肉发出收缩信号的方式，使我们能够拿起水杯，慢跑到邮箱，或者把蹒跚学步的孩子抱到汽车座椅上。随着年龄的增长，其中一些连接会丢失，导致肌肉收缩变得不那么有力，肌肉萎缩。人们在50岁之后通常会失去肌肉质量和力量——每十年减少10%。除衰老以外的其他条件也会破坏这些联系，包括疾病或受伤后因卧床而导致的肌肉废弃，或肌肉萎缩疾病，如脊髓性肌萎缩症或肌萎缩性侧索硬化症(也称为ALS)。

Blau之前的研究表明，一种名为PGE2的分子对肌肉纤维中修复损伤的干细胞的功能至关重要——包括运动产生的微撕裂，这种微撕裂可以增加肌肉质量和力量。他们随后发现，肌肉中分解PGE2的15-PGDH水平随着年龄的增长而增加，并且可以通过抑制这种PGE2降解酶的活性来克服随着年龄增长而失去的力量。“PGE2是人体自然愈合机制的一部分，受伤后它在肌肉中的水平会增加，”Blau说。“我们想了解年龄是如何引发15-PGDH的增加，从而导致PGE2的降解和丧失的。”

研究人员知道，随着人和动物年龄的增长，肌肉的神经支配会减少，或者被神经浸润。他们想知道这种损失是否会导致15-PGDH水平上升。“我们发现，当你切断支配老鼠腿部肌肉的神经时，肌肉中15-PGDH的含量会迅速而急剧地增加。”“这是一个令人兴奋的新见解。但最让我们惊讶的是，当这些老鼠用一种抑制15-PGDH活性的药物治疗时，神经恢复并与肌肉接触的速度比对照动物快，这导致力量和功能的更快恢复。”

进一步的实验表明，用这种药物治疗可以恢复衰老过程中失去的神经肌肉连接，并增加老年实验室小鼠的肌肉力量和功能。研究人员还在患有几种神经肌肉疾病的人的肌纤维中发现了离散的15-PGDH团块，这表明gerozyme可能在导致这些人类疾病中起作用。

Blau和她的同事计划在分子水平上研究阻断15-PGDH活性是如何刺激神经生长的。Blau还联合创立了一家名为Epirium Bio的公司，开发用于人类的类似药物。虽然她的实验室仍在进行动物实验，但该公司希望在明年左右启动临床试验。

“我们下一步将研究阻断脊髓性肌萎缩症患者的15-PGDH功能，结合基因治疗或其他治疗方法，是否能增加失去的肌肉力量。”“我们也在研究渐冻症，看看这样的东西是否能帮助这些病人。我们能够同时影响肌肉功能和运动神经元的生长，这真是令人兴奋。”