破译器官的性别偏倚表达基因 何时导致雌雄动物的肝、肾等器官的性别差异

来自海德堡和伦敦的一个国际研究小组首次破译了控制特定哺乳动物主要器官性别特异性发育的程序。通过比较这些程序，他们还能够追踪性别特异性器官特征的进化。研究结果发表在《科学》杂志上。

　　

由于基因剂量补偿、激素水平和其他因素的差异，一些基因的表达在有性生殖生物中存在性别差异。第二性征在哺乳动物中广泛存在，并在发育过程中出现性别偏倚的基因表达程序。我们对这些——包括它们背后的基因、调控网络和细胞类型——知之甚少。性别差异何时在器官发育过程中出现，以及性别差异如何在物种间进化，目前也不清楚。

与生殖器官无关的第二性征，在生物学上是指同一物种性成熟的雄性和雌性在外表上的差异。这些性别特征包括身体大小和颜色的明显差异，或不同器官的发育，如公鹿的鹿角。在人类中，例如肝脏的这种差异，可能导致药物的性别特异性处理或疗效的性别差异。

为了研究器官发育过程中哪些基因性别偏倚表达及其水平、时间动态和进化，来自海德堡大学分子生物学中心和伦敦Francis Crick研究所的一个国际小组研究了鸡、小鼠、大鼠、兔子、负鼠和人类这6个物种的5个器官——大脑、小脑、心脏、肾脏和肝脏——在发育过程中雄性和雌性基因表达谱(RNA-seq)的时间序列数据，以确定在成年期出现性别差异的时间。他们通过分析新的和现有的单细胞RNA-seq数据集，确定了性别偏向表达基因的细胞类型特异性及其在物种间的保守性。他们还分析了现有的染色质免疫沉淀测序数据集，以确定与所观察到的性别特异性基因表达程序相关的转录因子，以进一步了解基因表达性别差异的机制。结果发现，性别偏倚的基因表达在器官和物种之间差异很大，并且通常是细胞类型特异性的。例如，在大鼠和小鼠中，肝脏和肾脏是最具性别二态性的，而在兔子中，心脏是最具性别二态性的，而肝脏和肾脏则完全没有。在小鼠和大鼠中不同的基因在肝脏中有性别偏向，性别偏向的基因在肝细胞中是活跃的，肝细胞是肝脏的主要细胞类型。这也许可以解释为什么肝脏中的药物处理存在性别差异。性别差异是在性成熟前后突然增加，而不是在器官发育过程中逐渐增加。尽管在性染色体上发现的基因或参与性类固醇途径的基因通常至少在一种情况下存在性别偏倚，但很少有基因的表达在器官、发育或物种中始终存在性别偏倚。性别偏倚的基因表达在基因水平上进化得很快，不同器官之间的进化机制存在差异，但在细胞水平上进化得较慢，相同的细胞类型在不同物种之间是两性二态的。这是研究人员首次破译了控制特定哺乳动物主要器官性别特异性发育的程序，通过比较这些程序还能够追踪性别特异性器官特征的进化。这些结果将推进我们深入了解性别偏倚的基因表达在进化过程中的快速变化。研究结果发表在本周新一期的《科学》杂志上。

结果亮点

性别偏倚表达在基因水平上进化迅速，在胎盘哺乳动物中只有少数性别偏倚基因是保守的——包括参与X染色体沉默的长链非编码RNA，通常位于性染色体上。他们发现这种快速进化背后的进化机制在器官之间是不同的。在一些器官中——如兔子的心脏或小鼠的肾脏——通过基因调控的变化，进化上古老的基因迅速进化出了性别偏向的表达。在另一些器官中——如小鼠和大鼠的肝脏——新进化的基因驱动了性别差异，物种差异是通过物种特异性基因产生的。

尽管发现这些基因具有物种特异性，但它们往往属于具有性别相关功能的基因家族，并且在多个物种中具有性别偏向的成员，这表明在基因家族水平上存在跨物种的保护。研究还发现，在高水平性别偏向表达的器官中，性别差异通常仅限于特定的细胞类型。这些细胞类型在两性二态性方面在物种间是保守的。这些结果表明，尽管性别偏见表达在基因水平上进化得很快，但在细胞类型水平上进化得很慢。最后，研究表明性别偏倚表达是由涉及多个转录因子的组合过程产生的，并且可以通过这些基因子集的结合位点的获得或丢失而快速进化。

结论

性别偏倚的表达在器官和物种之间有很大差异，并且通常是细胞类型特异性的。基因表达的性别差异在器官发育过程中很少见，只有在性成熟前后才会突然增加。性别偏见的表达在物种间的同源基因间迅速进化。然而，负责大多数性别偏倚表达的细胞类型在物种之间是相同的。

作者点评：

海德堡大学分子生物学中心(ZMBH)的Henrik Kaessmann教授Kaessmann教授“哺乳动物基因组的进化”研究小组的在读博士Leticia Rodríguez-Montes解释说，哺乳动物出生前和出生后器官的发育是由许多不同基因的精细调节和复杂的相互作用控制的——也被称为基因表达程序。“总的来说，通过我们实验室的工作，这种与发育相关的基因表达已经得到了很好的理解。然而，直到现在，大部分人不知道的是这些程序在雌性和雄性个体之间是如何不同的，以及这些差异对成年哺乳动物器官的功能和细胞组成的影响。”

“几乎所有基因表达的差异都只在青春期突然出现。Kaessmann教授说:“这意味着负责性器官特征发育的遗传程序几乎只在器官发育的后期才被开启，由女性或男性激素触发。”“让我们惊讶的是，在性成熟之前几乎没有性别差异。我们预计大多数差异会发生在成年人身上，因为这是性别差异最明显的时候，但我们也预计在器官发育过程中性别差异会逐渐增加，而不是在性成熟时突然增加。这项研究是理解为什么我们是两性二态的以及这对我们的影响的另一块拼图。”“通过采用进化的方法，我们观察到性别差异在基因水平上进化得很快，但在细胞水平上进化得很慢。这对我们如何使用动物模型来理解人类的性别差异具有启示意义，因为了解一种特定的细胞类型在不同物种之间是两性二态的是有帮助的，即使存在其他差异。”

“在我们研究的大多数物种中，肝脏和肾脏在性别之间表现出许多基因表达的差异，这反过来又导致了这些器官功能上明显的性别特异性差异。”这些性别差异发生在哺乳动物的相同器官和这些器官中相同的细胞类型上，但它们大多是通过不同基因的活动发生的。目前的发现说明了性别特异性特征的快速进化，根据Leticia Rodríguez-Montes的说法，这可能是由于物种形成过程中的不同挑战。“一个例外是在X和Y性染色体上发现的少数基因，这些基因可能是所有哺乳动物性别特征发展的基本遗传触发因素。”“有趣的是，尽管性别差异的进化速度很快，但在所有哺乳动物物种中，位于X和Y性染色体上的一些基因显示出性别差异。这些可能是所有哺乳动物中每种性别特有特征发展的基本遗传触发因素。”