《Cell Metabolism》肥胖、2型糖尿病与胰腺癌的关系

关于为什么肥胖和2型糖尿病患者患胰腺癌的风险增加的第一个详细解释已经发表。研究表明，胰岛素水平过高会过度刺激产生消化液的胰腺腺泡细胞。这种过度刺激会导致炎症，将这些细胞转化为癌前细胞。研究人员说，这一发现可能对其他与肥胖和2型糖尿病相关的癌症有启示，在这些癌症中，胰岛素水平升高也可能在疾病的发病中起作用。

　　

虽然肥胖和2型糖尿病先前已被确定为胰腺癌的危险因素，但其发生的确切机制尚不清楚。这项新研究揭示了胰岛素及其受体在这一过程中的作用。

这项发表在《Cell Metabolism》杂志上的研究首次详细解释了为什么肥胖和2型糖尿病患者患胰腺癌的风险增加。研究表明，胰岛素水平过高会过度刺激产生消化液的胰腺腺泡细胞。这种过度刺激会导致炎症，将这些细胞转化为癌前细胞。

这篇文章主要探讨了肥胖和2型糖尿病导致胰腺癌发病率上升与高胰岛素血症的关系，以及高胰岛素血症对胰腺上皮内瘤变（PanIN）前病变的影响。文章指出，在Kras突变小鼠中，降低胰岛素产生可以抑制PanIN前病变，但具体的病理生理和分子机制尚不清楚。文章的主要目的是证明在饮食诱导的高胰岛素血症和肥胖情况下，胰岛素受体（Insr）在表达KrasG12D的胰腺腺泡细胞中对于葡萄糖代谢不是必需的，但对于高胰岛素血症驱动的PanIN形成是必需的。文章还进一步证明了，在体内，胰岛素通过增强消化酶蛋白翻译、触发局部炎症以及导致PanIN化生等机制来发挥作用。在体外实验中，胰岛素以剂量依赖的方式增加腺泡-导管化生形成，这一过程依赖于胰蛋白酶和Insr。因此，文章得出结论，我们的数据揭示了连接肥胖驱动的高胰岛素血症和胰腺癌发展的机制。

这项研究的重点是胰腺导管腺癌(PDAC)，这是一种最常见的胰腺癌，具有高度侵袭性，5年生存率不到10%。胰腺癌的发病率呈上升趋势。到2030年，PDAC预计将成为癌症相关死亡的第二大原因。

联合通讯作者James Johnson博士说：“随着肥胖和2型糖尿病的迅速增加，我们看到胰腺癌的发病率也在惊人地上升，这些发现帮助我们理解了这是如何发生的，并强调了将胰岛素水平保持在健康范围内的重要性，这可以通过饮食、运动和某些情况下的药物来实现。”

该研究的第一作者，最近从UBC获得博士学位的Anni Zhang博士说：“我们发现高胰岛素血症通过腺泡细胞中的胰岛素受体直接导致胰腺癌的发生，其机制包括消化酶的产生增加，导致胰腺炎症加剧。”

虽然胰岛素在调节血糖水平方面的作用被广泛认可，但该研究强调了它在胰腺腺泡细胞中的重要性。研究结果表明，胰岛素支持这些细胞的生理功能，产生消化酶，分解富含脂肪的食物，但在高水平下，胰岛素的增加会无意中促进胰腺炎症和癌前细胞的发展。这一发现可能为新的癌症预防策略铺平道路，甚至为针对腺泡细胞中的胰岛素受体的治疗方法铺平道路。

UBC细胞和生理科学系助理教授Janel Kopp博士说:“我们希望这项工作能改变临床实践，帮助推进生活方式干预，降低普通人群患胰腺癌的风险。这项研究还可以为靶向治疗铺平道路，通过调节胰岛素受体来预防或减缓胰腺癌的进展。”

该研究小组与不列颠哥伦比亚省癌症中心和不列颠哥伦比亚省胰腺中心的研究人员合作，启动了一项临床试验，帮助被诊断为PDAC的患者在内分泌学家的帮助下控制血糖和循环胰岛素水平。

研究人员说，这一发现可能对其他与肥胖和2型糖尿病相关的癌症有启示，在这些癌症中，胰岛素水平升高也可能在疾病的发病中起作用。

“多伦多的同事们也发现了胰岛素和乳腺癌之间的类似联系，”Johnson博士说。“在未来，我们希望确定过量的胰岛素是否以及如何导致其他类型的肥胖和糖尿病驱动的癌症。”

Anni M.Y. Zhang, Yi Han Xia, Jeffrey S.H. Lin, Ken H. Chu, Wei Chuan K. Wang, Titine J.J. Ruiter, Jenny C.C. Yang, Nan Chen, Justin Chhuor, Shilpa Patil, Haoning Howard Cen, Elizabeth J. Rideout, Vincent R. Richard, David F. Schaeffer, Rene P. Zahedi, Christoph H. Borchers, James D. Johnson, Janel L. Kopp. Hyperinsulinemia acts via acinar insulin receptors to initiate pancreatic cancer by increasing digestive enzyme production and inflammation. Cell Metabolism, 2023