原发灶不明？新方法利用甲基化来预测转移癌的原发部位

　　

中国科学院合肥物质科学研究院（HFIPS）的谷红仓研究员及其团队近日开发出一种新方法，可根据福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本的DNA甲基化信息来预测转移性癌症的原发部位。

这项题为“DNA methylation profiling to determine the primary sites of metastatic cancers using formalin-fixed paraffin-embedded tissues”的成果发表在《Nature Communications》杂志上。中科院合肥研究院谷红仓研究员、分子细胞卓越创新中心石建涛研究员和杭州市肿瘤医院马胜林教授为本文的通讯作者。

一直以来，免疫组化（IHC）被视为确定癌症原发部位的“金标准”。然而，这种技术易受抗体质量及人为因素影响，仅能判定50-65%的转移癌的原发部位。大约3-9%的转移癌在临床上经过一系列检查仍无法确定其原发部位，被称为原发灶不明肿瘤（CUP）。

为此，研究团队重点研究了DNA甲基化，因为它具有组织特异性，可以作为识别原发组织的分子标志物。研究人员采用了简化甲基化测序（RRBS）方法来分析DNA甲基化。在此基础上，他们还开发了一种适用于FFPE样本的新方法，能够处理纳米级的高度降解DNA。

研究人员首先对10种常见肿瘤类型的新鲜冷冻样本开展了RRBS测序，构建了高质量的原发灶训练集（n=498）。同时，他们利用转移癌的FFPE组织构建了独立的转移灶验证集（n=215）。

接下来，他们利用四种不同的甲基化评估方法和七种机器学习技术构建了28个分类器。其中，基于平均甲基化的线性支持向量（BELIVE）分类器表现最佳，在转移灶验证集上的总体预测准确率达到81%，AUC达到0.95。

在一项前瞻性研究中，研究小组评估了68例CUP患者的FFPE样本，敏感度达到81%（top-1）。如果考虑前三个预测结果（top-3），敏感度则达到了令人印象深刻的93%。

作者认为，BELIVE方法是一种非常有效的工具，可鉴别转移性癌症和原发灶不明患者的原发组织。它未来的临床应用前景是将其他癌症类型纳入分类器，目前正在对这一过程进行广泛的评估。

谷红仓研究员表示：“这项研究有望显著提高我们诊断和治疗原发部位不明的癌症的能力，最终改善患者的预后。”