两种蛋白质改变精神分裂症治疗的未来

一项对鼠的研究发现了影响行动能力和记忆力的关键因素。

　　

研究人员发现，两种大脑蛋白MAP6和Kv3.1之间存在相互作用，会影响小鼠的记忆、运动和焦虑。这一发现可能会导致精神分裂症的新治疗策略。当这些蛋白质无法相互作用时，消极的行为症状就会出现，并将它们与大脑中负责此类行为的特定区域联系起来。这项研究为通过靶向这些蛋白质相互作用来治疗精神分裂症指明了新的方向。

科学家们发现了脑细胞中两种蛋白质之间的物理相互作用，这种相互作用可以在鼠的运动、焦虑和记忆控制中被追踪到。研究人员表示，这一发现可能为精神分裂症的创新治疗铺平道路。

该研究小组首次确定，在正常情况下，这两种蛋白质在大脑的多个区域相互结合，并且在小鼠身上发现它们的联系是维持正常运动、记忆功能和焦虑调节的关键。这两种蛋白质都是与精神分裂症发展风险相关的数十种蛋白质中的一种。

他们发现，当这种联系没有像应有的那样发生时，行为会受到负面影响——在鼠身上，蛋白质相互作用能力的破坏会增加多动症、降低风险规避和记忆力受损。虽然妄想和幻觉是精神分裂症的标志性症状，但这种疾病还包括其他症状，包括运动和记忆问题。

俄亥俄州立大学医学院生物化学和药理学副教授、首席作者Chen Gu说:“这两种蛋白质似乎没有关系，我们的研究提供了它们之间的联系，这是以前没有认识到的。有超过100个基因被确定为精神分裂症的风险基因，但我们仍然不知道这些风险背后的真正机制，”Gu说。“我们希望，从长远来看，更好地了解这种机制有助于找到一种新的治疗方法，使精神分裂症患者受益。”

这项研究最近发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。

深入研究蛋白质相互作用和功能

先前的尸检研究已经根据在脑组织中检测到的蛋白质功能障碍的迹象确定了精神分裂症的风险基因。其中包括本研究中的蛋白质:MAP6，它具有支持神经元细胞骨架或更具体地说是微管的作用，以及Kv3.1，它有助于控制神经元电信号的最大频率。

Gu的实验室多年来一直在研究Kv3.1，经常使用缺乏该基因的转基因小鼠。当研究小组开始探索Kv3.1和MAP6之间的联系时，该研究的第一作者、实验室研究生Di Ma发现，缺乏这两种蛋白质基因的小鼠经历了类似的行为变化。

“这就是我们如何开始更详细地研究他们的关系，”Gu说。

在这项研究中，马和她的实验室伙伴通过破坏鼠大脑特定区域中蛋白质相互结合的能力，对蛋白质与行为的联系进行了更细致的研究:海马区负责学习和记忆，附近的杏仁核负责处理情绪。

研究人员发现，破坏杏仁核中蛋白质的连接会导致风险规避的减少——在鼠身上表现为不恐高。阻断这些蛋白质在海马体中的附着会导致多动症和对熟悉物体的识别能力下降。尽管这些实验中的一些行为变化与完全缺乏一种或两种基因的小鼠所看到的更长的变化清单有所不同，但这一发现提供了重要的见解，说明蛋白质的相互作用(或缺乏相互作用)对行为的影响最大。

“我们每天从事的不同生理功能是由不同的大脑区域控制的，”Gu说。“这是我们研究的一个进步——因为以前我们只知道全球基因敲除小鼠有这些行为改变，我们并不真正知道哪个大脑区域负责它们。”

进一步研究及启示

Gu实验室的下一步将探索小鼠的社会行为与这些蛋白质在前额皮质中的功能之间的联系，前额皮质是大脑中一个对决策和计划很重要的区域。

在一系列的生物化学和细胞生物学实验中，研究人员还确定了蛋白质是如何结合的，以及这种联系是如何影响它们在神经元内的定位的。结果显示，MAP6稳定了特定类型的中间神经元中的Kv3.1通道，在那里它帮助这些细胞保持大脑信号的均匀性。另一方面，MAP6表达的下降显著降低了这些中间神经元中Kv3.1的水平。

综合研究结果表明，当蛋白质不能正确结合时，没有足够的Kv3.1可用来维持中间神经元的信号控制功能，导致受影响大脑区域的神经抑制和兴奋不平衡-以及相关的负面行为症状。这种中间神经元能够产生高频率的神经冲动，是精神分裂症的关键治疗靶点。

“我们的研究进一步提供了MAP6功能障碍和中间神经元信号功能障碍之间的联系，我们现在知道有两种蛋白质相互作用，一种可以改变另一种，”Gu说。“这为治疗策略开辟了潜在的新方向。”

参考文献:

A cytoskeleton-membrane interaction conserved in fast-spiking neurons controls movement, emotion, and memory” by Di Ma, Chao Sun, Rahul Manne, Tianqi Guo, Christophe Bosc, Joshua Barry, Thomas Magliery, Annie Andrieux, Houzhi Li and Chen Gu, 13 October 2023,Molecular Psychiatry