寻找精神疾病的生物标志物：进展与挑战

【字体：大中小】 时间：2023年11月02日 来源：生物通

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　　精神健康问题在当今的社会广泛存在，患者不仅承受着痛苦，还面临污名化和歧视。不过，目前并没有明确的客观指标来诊断患者。生物标志物也许会解决这个长期存在的问题，但并非没有限制。

对人类疾病来说，生物标志物的形式是多种多样的，比如基因突变、蛋白质，或血液和唾液等体液中的其他分子，甚至是大脑等器官的结构变化。随着生物医学研究不断探索新方法来实行精准医疗，鉴定可靠的生物标志物变得至关重要。然而，这仍是一条很长的路。

为了实现广泛的临床应用，标志物的采集最好是非侵入性的，并具有成本效益。在理想情况下，这些分子特征或成像标志物不仅能预测疾病的易感性，还能为治疗提供信息，让医生了解患者是否会对疗法产生耐药性。

近年来，癌症研究领域在液体活检方面取得了重大进展，包括早期癌症检测、预后判断、治疗应答和疾病监测¹。例如，人们发现体液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体miRNA可替代传统活检或侵入性检测。如今，人们希望将类似的技术应用于其他疾病，但有时候诊断结果却不大明确。

精神健康问题在当今的社会广泛存在，患者不仅承受着痛苦，还面临污名化和歧视。不过目前并没有明确的客观指标来诊断患者。生物标志物也许会解决这个长期存在的问题，但并非没有限制。即使拥有丰富的数据集，也很难对预测指标进行准确分类。

精神障碍的确诊并不容易

每四人中就有一人会在一生中的某个阶段患上情感障碍²。从症状出现到确诊为精神疾病，这中间存在巨大的时间差。对于情感障碍，从出现到治疗的时间约为6-8年，焦虑症则为9-23年³。精神医护人员的短缺，再加上对这些疾病的偏见，造成了诊断和治疗的延迟。

正确的诊断也并非易事，它依赖于主观感受、传递信息的能力以及医生的过往经验。患者往往合并有其他精神疾病，这可能会导致一系列令人困惑的症状。一旦确诊，治疗方案也许不尽如人意，导致患者的症状恶化，产生难以忍受的副作用，或在一段时间内停止治疗。

医生通常会使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）或血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），但大约一半的患者症状未得到缓解。一些新型疗法，比如致幻剂、氯胺酮和经颅磁刺激，为耐药性患者提供了更多选择。尽管如此，预测谁会对哪种疗法产生应答仍是一个谜，寻找灵丹妙药的过程变得无比漫长而艰难。

在新冠疫情之前，美国每八个成年人中就有一人在服用抗抑郁药⁴。这场大流行加剧了本来就十分严重的心理健康危机。焦虑症、抑郁症、药物过量、饮酒导致的死亡以及自杀在过去几年中均有增加，这突出了目前急需一种更可靠、更有效的检测方法⁵。

大脑不能轻易进行活检，而获取脑脊液需要进行侵入性的脊椎穿刺。出于这些原因，科学家们更希望通过血液中的候选标志物来检测神经精神疾病，在此过程中，他们也发现了这些疾病（以及看似无关的疾病）之间的分子关联。

寻找客观的生物标志物

导致精神健康问题的因素是多种多样的，难以厘清。尽管不同的精神和神经疾病的症状可能是共同的，但抑郁症等疾病可能有数百种不同的表现形式。这些疾病往往与多个基因有关，并受到表观遗传学和环境因素影响。于是，人们开始尝试寻找客观的生物标志物。

最近，这方面的工作取得了重大进展。例如，印第安纳大学医学院Alexander Niculescu教授领导的研究团队在分析焦虑症患者血液中的RNA标志物后，不仅确定了患者当前的焦虑状态，还成功地将研究对象与现有的药物和补充剂进行匹配⁶。这项成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。

根据药物基因组学分析，在治疗焦虑症上效果最佳的药物是丙戊酸钠，这种药物通常用于治疗癫痫和躁郁症。新的抗焦虑候选药物包括ω-3脂肪酸和锂。雌二醇和洛哌丁胺也榜上有名。随机对照临床试验证实了丙戊酸钠和雌二醇的效果，它们都是在临床实践中使用了数十年的老药，相对安全。发现老药物的新用途有助于阐明焦虑症背后的分子通路⁶。

两年前，Niculescu实验室的研究人员开发出抑郁症和双相情感障碍的RNA标志物，发现它们既有重叠，又有不同²。类似的研究还发现了创伤后应激障碍（PTSD）的标志物。最终，人们也许会开发出各种精神疾病的检测组合，以便监控各种生物标志物。以此为基础的精准治疗将成为主流，并防止这些疾病危及生命。

也许，更令人期待的是，一些生物标志物或许可将我们认为毫无关联的疾病联系起来。例如，最近的一项计算机模拟分析揭示了21个潜在的多效基因和3条生物通路，它们在精神分裂症和心脏代谢疾病之间有着很高的重叠⁷。此外，一个研究团队首次发现，GABRB2（编码GABA_A受体β2亚基）基因中的复发性拷贝数变异与精神分裂症和经前期情感障碍有关联⁸。

另一个实验室则发现，miRNA在精神分裂症的病理生理学中起着协调作用。他们发现，三种microRNA及其靶基因可能会导致精神分裂症；这一调控网络还在心血管疾病和神经胶质瘤中起作用。这或许能解释之前报道的精神疾病患者的心血管疾病死亡率较高，而患神经胶质瘤的可能性较低⁹。作者建议进一步研究这些相关基因，以便进行药物干预。

跳出“一刀切的”医疗模式

精神疾病的表现形式多种多样，而且不同疾病之间存在共同的症状，因此必须采用客观的方法才能正确诊断和成功治疗。许多研究还需要进一步验证，才能将基于生物标志物的检测应用于临床。然而，随着这一领域不断发展，人们也对许多精神疾病的病因有了更深入的了解，患者也许在不久的将来就能摆脱这种在痛苦中挣扎的生活。