首次在人体上进行的“碱基编辑”试验降低了胆固醇，但引发了安全问题

超精确的基因编辑方法关闭了肝脏中调节“坏”胆固醇的基因。

　　

被称为碱基编辑的精确基因编辑技术的首次人体试验在控制胆固醇水平方面显示出令人鼓舞的结果。

这种方法给人注射了一种名为VERVE-101的治疗方法，它能永久地使肝脏中一种名为PCSK9的基因失活。这种基因控制着低密度脂蛋白(LDL)或“坏”胆固醇的水平，而LDL是导致心脏病的关键因素。

研发该疗法的马萨诸塞州波士顿生物技术公司Verve Therapeutics报告称，一次性注射Verve -101后，试验参与者血液中的低密度脂蛋白含量降低了55%，这些参与者患有导致低密度脂蛋白终生高水平的疾病。

精确的编辑

碱基编辑使用CRISPR-Cas9机制对基因进行非常精确的编辑——用化学方法改变单个核苷酸碱基——而不像其他基因编辑方法那样破坏DNA的双链。这项技术是由马萨诸塞州剑桥市哈佛大学化学生物学家David Liu领导的一个团队于2018年开发的。

VERVE-101永久关闭肝脏的PCSK9基因。该基因编码酶，促使位于细胞表面的低密度脂蛋白胆固醇受体进入细胞内。随着与低密度脂蛋白结合的受体减少，其在血液中的含量增加。但当PCSK9失活时，该酶失去功能，降低LDL水平。

这种治疗旨在预防心脏病发作和中风。Verve的联合创始人兼首席执行官Sekar Kathiresan说:“如果血液中的LDL-胆固醇终生都很低，就很难得心脏病。”

VERVE-101由两个包装在脂质纳米颗粒中的RNA分子组成，一个是编辑DNA中腺嘌呤碱基的mRNA分子，另一个是识别PCSK9的“引导RNA”分子。注射治疗后，肝细胞吸收这些纳米颗粒，一旦进入细胞，它们就会进入细胞核。然后，碱基编辑器对PCSK9基因序列进行单个字母的更改，将腺苷碱基与鸟嘌呤碱基交换。这会关闭该基因，阻止肝细胞产生PCSK9蛋白。

Verve在10名患有威胁生命的遗传性疾病杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的患者身上进行了这种治疗试验，这种疾病从出生起就会导致高LDL水平。这种疾病影响着美国和欧洲300多万人，可能导致过早心脏病发作，有时是在儿童时期。参与者还患有严重的晚期冠状动脉疾病，并服用了最大剂量的降脂片，如他汀类药物。

在接受VERVE-101之前，研究参与者的平均LDL水平为193 mg/dL。28天后，接受高剂量或低剂量VERVE-101治疗的参与者的PCSK9水平降低了84%。他们的低密度脂蛋白胆固醇水平下降了55%。

与传统疗法相比，这一降幅很大。在他汀类药物中从来没有看到这么大的区别。

在接受较高剂量VERVE-101的参与者中，LDL降低55%的效果持续了6个月。在一项针对猴子的临床前研究中，单剂量治疗后，低密度脂蛋白胆固醇的降低持续了2.5年。

宾夕法尼亚州匹兹堡大学(University of Pittsburgh)的心脏病专家Ritu Thamman说:“这是一个巨大的科学里程碑，因为这是他们第一次能够证明，利用CRISPR技术对人类进行DNA单碱基对编辑，产生了临床效果。从临床角度来看，它有可能开辟一种治疗冠状动脉疾病的新方法”，让人们接受‘一次性’治疗，而不是每天服药。

但研究结果也招致了批评。试验中发生的两起严重不良事件，包括一起死亡事件，引发了人们对安全性的担忧，Verve的股价在结果公布后暴跌了近40%，尽管他们做出了承诺。

11月12日，Verve在费城举行的美国心脏协会会议上报告了这一发现，这是在英国和新西兰进行的1b期试验的中期结果。在获得美国食品和药物管理局的批准后，该公司将于明年在美国继续进行试验。

这种治疗也带来了一些副作用:参与者出现了短暂的流感样症状，包括发烧、头痛和身体疼痛，同时肝酶暂时升高，几天后恢复正常。

但两起更严重的事件引发了一些担忧。十名参与者中有两人经历了心血管事件，其中一人在接受VERVE-101治疗五周后死于心脏病发作，另一人在一天后心脏病发作。一个独立的安全委员会得出结论，第一件事发生在患有这种晚期心脏病的人身上是意料之中的，与治疗无关。该委员会建议在不改变药物方案的情况下继续进行试验招募。

尽管如此，在业绩公布后，Verve的股价还是暴跌了近40%。一些研究人员认为，安全问题是罪魁祸首，并表示基因疗法应该优先用于没有可用治疗方法的疾病。

基因编辑方法有可能在基因组的其他地方进行“脱靶”编辑。在动物研究中，Verve团队在小鼠身上没有发现脱靶编辑，也没有证据表明PSCK9基因的变化在猴子身上具有遗传性。Verve的目标是明年从试验中选择最佳治疗剂量，并于2025年启动第二阶段试验。

根据FDA对基因编辑疗法的要求，该公司还必须对试验参与者进行14年的跟踪调查。“这是一项基因编辑研究——你将永远改变基因组。安全性将是最重要的，特别是因为目前有安全有效的策略可用于降脂，”沃森在新闻发布会上说。