Nature Medicine新研究促进了对基因治疗中癌症风险的理解

来自约克大学、波士顿儿童医院和威康桑格研究所的研究人员发现，基因治疗后的“细胞竞争”会导致带有基因突变的干细胞的积累，从而使它们生长得更快。其中一些基因突变在老年人和患有某些血癌(如白血病)的人身上的水平更高。

　　

医学研究显示，基因疗法有可能治愈镰状细胞病等遗传病。发表在《自然医学》杂志上的这项研究结果，为治疗后体内发生的过程提供了重要的新见解。

目前的研究观察了6名镰状细胞病患者的样本，这些患者正在接受基因治疗，这是波士顿儿童医院一项主要临床试验的一部分。这项研究汇集了一个国际专家团队，仔细研究了基因治疗前后患者干细胞的遗传变化，并将接受基因治疗的细胞与未接受基因治疗的细胞进行了比较。

研究人员说，这项研究强调了对患有遗传疾病的患者的干细胞样本进行长期和深入监测以追踪可能导致血癌的突变的重要性。

该研究的资深作者之一、来自约克生物医学研究所生物系的大卫·肯特教授说:“把基因治疗的过程想象成清理森林，种植新的幼苗。如果你想象一下，有些幼苗是红色的，有些是绿色的，那么我们所观察到的“选择”就类似于让森林优先再生红色的树。

“我们的研究表明，基因疗法对不同的血液干细胞(我们血液和免疫系统的‘种子’细胞)施加了选择。基因治疗后，治疗可能有利于具有某些突变的干细胞的生长，而这反过来又可能导致含有这些突变的血细胞的扩增。在其他情况下，这种扩张与血癌的发展有关，特别是在老年人中，但这项研究的发现与血癌风险的关系尚不完全清楚。”

研究人员使用了基因组科学的新技术，可以跟踪和比较患者的血细胞，这种新方法可能会对未来的基因治疗试验产生重大影响。

该研究的资深作者之一、来自波士顿儿童医院和哈佛医学院的大卫·威廉姆斯博士指出:“基因疗法在治疗镰状细胞病等遗传疾病方面具有巨大的潜力，从长远来看，了解这一过程如何影响血液干细胞的生长对安全性至关重要。”值得注意的是，我们的研究显示，干细胞中基因突变较少的年轻患者在治疗后没有表现出强烈的突变迹象。这表明，在更年轻的年龄用基因疗法治疗患者可能更安全、更有效，但需要做大量的工作来正式测试这一点。”

镰状细胞病是一种遗传性遗传病，它将红细胞的天然圆形和灵活形状改变为镰状或新月形，导致严重的健康问题，并使患者患血癌的风险更高。虽然全世界大约有1亿人携带镰状细胞特征，但这种疾病只有在孩子从父母双方那里遗传了这种特征时才会发生。在这种特征普遍存在的地区，如撒哈拉以南非洲的部分地区，多达20%的人口可能受到影响。

然而，基因治疗的最新进展带来了希望。这种创新的方法包括在体外修改患者自身的干细胞，纠正导致异常细胞形状的缺陷基因。这些经过校正的细胞被重新引入病人体内，目的是用健康的、正常形状的细胞取代有问题的细胞。

这项由比尔和梅林达·盖茨基金会资助的研究表明，基因疗法本身不太可能导致血液干细胞中新的DNA突变。相反，在体外对这些干细胞进行基因修饰并将其重新移植回患者体内的过程会使已经发生这些突变的血液干细胞更加突出，从而增加它们对血液和免疫系统的影响。

研究小组表示，研究结果还表明，年轻患者在其一生中获得的干细胞突变可能更少，这可能会为将来对这种疾病和其他疾病进行基因治疗的最佳年龄提供信息。

该论文的共同主要作者，来自生物学系和约克生物医学研究所的Alyssa Cull博士强调了进一步研究的必要性:“我们现在需要更深入的研究来揭示特定突变和基因治疗程序背后的确切联系。关于我们如何改进基因疗法以避免可能包含影响血细胞生长的突变的干细胞，有一些紧迫的问题。然而，从长远来看，确定细胞样本中的突变是否危险仍然具有挑战性，需要进行大量的进一步研究。”

来自威康桑格研究所的合著者迈克尔·斯宾塞-查普曼赞同对患者进行长期随访的必要性，他说:“我们的研究表明，镰状细胞患者的基因治疗修饰和未修饰的干细胞有时都含有与癌症相关的突变，从而通过基因治疗程序加速生长。持续追踪这些突变并对这些过程有更深入的了解，将对全世界镰状细胞患者未来的健康产生深远的影响。”