一种化疗药物能激活“垃圾DNA”基因拉锯战可以促进癌症治疗

　　

一些患有骨髓增生异常综合征的患者，如急性骨髓性白血病，可以从一种名为地西他滨的化疗药物中获益，这种药物可以抑制癌症的生长。但其他许多人对地卡滨的作用有抵抗力，或者随着时间的推移产生抗药性。威尔莫特癌症研究所的研究人员在动物研究中发现了一种“基因组拉锯战”，这种拉锯战可能会影响某些患者或某些癌症对地西他滨的反应。

在发表在《Development》杂志上的一项研究中，研究人员发现地西他滨会导致DNA的不同区域参与一种名为H2A.Z的基因激活剂的拉锯战。如果这种基因激活剂太少，基因表达就会停止，导致细胞死亡。然而，许多类型的癌症都有非常高的H2A.Z水平，这可能有助于他们克服这种地西他滨诱导的拉锯战，让癌症生长。

“两年前，我们发表了一篇论文，根据H2A.Z的数量确定了不同的乳腺癌亚型。Patrick Murphy博士说，他是罗切斯特大学医学中心生物医学遗传学和生物学助理教授，也是威尔莫特遗传学、表观遗传学和代谢项目的成员，他领导了这项研究。“如果我们的发现在人类中得到证实，我们可能能够根据H2A.Z的含量对患者进行分类，然后决定这个疗法是更有效还是更无效。因此，它最终可以与个性化医疗诊断一起使用。”

H2A.Z是一种组蛋白——DNA包裹的一类蛋白质。不同类型的组蛋白更紧密地缠绕DNA，使其受到保护，或松散，允许DNA被读取并转化为执行细胞许多功能的蛋白质。

H2A.Z松散地结合DNA，帮助开启附近的基因。很长一段时间以来，人们认为它只与含有蛋白质编码的DNA区域结合。然而，Murphy和博士后助理 Fanju Meng博士发现，H2A.Z也与斑马鱼的非编码“垃圾DNA”结合。

Murphy说:“那是我们第一次开始怀疑，也许它没有做我们认为它正在做的事情，或者它可能做了一些额外的事情。我们总是想到H2A.Z是一种进入基因并帮助它们启动的因子。所以当我们开始在不同的地方看到它时，我们开始问更多的问题。”

早在21世纪初的研究就暗示了H2A.Z与地西他滨之间的模糊联系。最近的研究也表明，地西他滨可以开启部分非编码“垃圾DNA”，但这些研究没有解释这是如何发生的。

Murphy和孟测试了地西他滨和H2A.Z之间的联系，使用斑马鱼胚胎，用地西他滨处理胚胎会产生H2A.Z向DNA的非编码区域移动，重新激活它们，远离编码DNA，这会减少基因表达，杀死细胞，阻碍胚胎生长。在表达高水平H2A.Z的胚胎中。和一些癌症一样，有足够的H2A.Z在编码区和非编码区结合，基因表达和胚胎发育正常。

一种被称为TDCIPP的有毒化学物质也有同样的效果。TDCIPP广泛用于阻燃剂和杀虫剂中，也在人类尿液和母乳中发现。毒素引起H2A.Z从编码DNA区域转移到非编码DNA区域，减少基因表达，破坏胚胎发育。但是过度表达H2A.Z的胚胎能够克服拔河，免受毒素的负面影响。

Murphy说:“这些外部压力因素——地西他滨和tdcipp——劫持了细胞机制的基本方面，导致细胞死亡。我们的研究发现了关键的弱点，可以用来改善未来的癌症治疗方法。”

然而，需要进一步的研究来证实这种机制也发生在人类身上，并弄清楚垃圾DNA序列是如何劫持H2A.Z的。作为朝这个方向迈出的第一步，Murphy和Meng很快将在小鼠胚胎干细胞中研究这种机制——使其进入哺乳动物。

罗彻斯特大学医学中心提供