肺癌细胞的“记忆”为改善治疗提供了新的策略

来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心塔梅拉肿瘤实验室的研究表明，一些肺癌细胞保留了它们来自健康细胞的“记忆”，这种“记忆”可能会被用来开发一种名为KRAS抑制的新型肺癌治疗方法，这种方法更有效。

　　

纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的研究人员发现，对肺癌细胞“记忆”的新理解为改善治疗提供了一种新策略。

癌症生物学家Tuomas Tammela，医学博士和博士的实验室研究表明，一些肺癌细胞保留了它们来自健康细胞的“记忆”——这种记忆可能被用来使一种称为KRAS抑制的新型肺癌治疗更有效。

这项研究专门研究了肺腺癌，这是一种非小细胞肺癌，是美国最常见的肺癌类型，占所有癌症死亡人数的7%。这种癌症通常是由KRAS基因突变引起的。

“很长一段时间以来，驱动癌症的KRAS蛋白被认为是‘不可药物’，”该研究的第一作者之一、MSK斯隆凯特琳研究所塔梅拉实验室的博士生朱萱“佐伊”李说。“然而，在过去的几年里，美国食品和药物管理局批准了第一批KRAS抑制剂，还有更多的临床试验。但它们并不是对所有人都有效，大多数患者的癌症最终会对这些药物产生抗药性，然后复发。”

由博士后研究员庄学谦博士共同领导的研究小组的发现，为肺癌细胞在接受KRAS抑制剂治疗后存活提供了重要的线索。重要的是，他们认为单独靶向这些细胞和KRAS抑制剂治疗可以帮助预防复发。这项研究最近发表在《癌症发现》杂志上，这是一本对临床护理具有重要意义的生物学见解的主要杂志。

工作中的干细胞

为了理解MSK的发现及其意义，了解一点肺部生物学是有帮助的。

在肺部，氧气被吸收，二氧化碳通过称为肺泡的气囊释放。肺泡的内膜由两种不同类型的细胞组成——肺泡1型(AT1)和肺泡2型(AT2)。

虽然它们的名字相似，但这两个细胞却截然不同。

AT1细胞又长又薄，表面很大，便于肺部和血液之间的气体交换。

与此同时，AT2细胞发挥着看护作用，分泌对肺部健康和功能很重要的化合物，并通过分裂产生替代AT1细胞来帮助维持和修复肺部。

“你可以把它们想象成有日常工作的干细胞，”塔梅拉博士说。

当肺癌细胞(通常由AT2细胞发展而来)具有AT1细胞的一些“记忆”特性时，大问题就出现了，AT2细胞在发挥干细胞作用时，会分化成AT1细胞。科学家称这些癌细胞为“at1样”细胞。

消除AT1样细胞改善对KRAS抑制的反应

在健康细胞中，KRAS在调节细胞生长和分裂中起关键作用。但是当基因发生突变时，它会导致失控的细胞增殖。

KRAS抑制剂可以阻止这种爆炸性的生长，极大地缩小肿瘤，但它们仍然会留下一些对药物不敏感的癌细胞，这也给了癌症产生新的突变以抵抗药物作用的机会。

研究小组通过基因工程小鼠模型、植入患者来源肿瘤的小鼠和患者肿瘤样本，对这些残留的癌细胞进行了细致的研究，以揭示这种耐药性的机制。

他们发现，治疗后留下来的癌细胞是这些at1样细胞。他们还发现，这些细胞有能力重新点燃癌症失控的生长。

“重要的是，我们发现如果你去除这些at1样细胞，它会大大改善对KRAS抑制剂的治疗反应，”Tammela博士说。

在实验模型中去除这些细胞相对容易，但在临床中要做到这一点还需要进一步的研究。

“我们实际上生活在一个非常激动人心的时代，拥有神奇的药理学，”Tammela博士说。“我们可以设计分子来结合特定类型的细胞并杀死它们——这就是CAR - T细胞疗法和抗体药物偶联物的工作原理。

“现在我们已经完成了这些概念验证实验，下一步将是找到这些at1样细胞特有的表面蛋白质，然后开发一种可以与它们结合并杀死它们的治疗方法，”他补充说。

只有在MSK这样的地方

塔梅拉博士说，与其他实验室的合作对这项研究至关重要。

他说:“这种类型的研究只可能发生在MSK这样的地方。”“我们与MSK的其他实验室进行了非常重要的合作，共享了研究中不可或缺的动物模型和患者样本，我们与MSK的几个核心设施密切合作，包括抗肿瘤评估核心、集成基因组学操作、流式细胞术核心和分子细胞学核心。”

Tammela博士指出，MSK研究人员Scott Lowe博士和Charles Rudin博士是主要贡献者。

“如果没有佐伊的奉献，没有庄博士的模型系统和初步见解，这项研究是不可能的，”他补充说。