致癌HOXA9在高危儿童白血病中的功能靶点

圣犹达儿童研究医院(St. Jude Children 's Research Hospital)的科学家们发现了受HOXA9(一种在高风险白血病中过度表达的蛋白质)结合和调节的靶基因，扩大了对治疗的理解，并开辟了新的可能性。

　　

St. Jude儿童研究医院的科学家们全面鉴定了一种与高危儿童白血病相关的蛋白质直接调控的基因。高风险白血病，特别是mll重排(MLL-r)白血病，常过度表达同源结构域转录因子HOXA9蛋白，目前尚无法用药物靶向。本研究为揭示HOXA9调控网络，寻找HOXA9下游的新药物靶点，形成新的治疗基础奠定了基础。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。 

HOXA9是一种转录因子，一种结合DNA来调节其他基因表达的蛋白质。HOXA9的过表达是许多癌症的标志，包括高风险白血病，如MLL-r亚型。发现受HOXA9调控的基因，可以通过破坏蛋白质帮助癌症生长和存活的方式，揭示治疗白血病的新方法。 

由于研究HOXA9的技术挑战，人们对该蛋白的下游调控网络知之甚少。圣犹达大学的研究小组建立了一个独特的系统来寻找受HOXA9调控的这些基因。 

“我们确认了两个主要的已知靶点，FLT3和CDK6，”圣裘德肿瘤细胞生物学部门的通讯作者Chunliang Li博士说，“这两种基因都可以被药物靶向治疗，这在HOXA9过表达的临床前模型中显示出良好的效果。我们的研究结果为支持通过HOXA9增强FLT3和CDK6的调节提供了直接证据。” 

除了这些被充分研究的基因，科学家们还发现了227个与HOXA9结合的目标位点。其中许多位点位于非编码调控区域，可能是增强子。他们与圣犹达应用生物信息学中心的计算生物学家合作，在基于细胞的实验中验证了前10名候选人。其中一些发现解释了之前使用美国食品和药物管理局批准的药物观察到的结果，这为筛选的其他结果提供了可信度，并表明它们可能是新型白血病药物的有效靶点。 

为了进行筛选，St. Jude小组建立了一个teton诱导系统，在MLL-r白血病细胞系中表达标记HOXA9。利用这种独特的研究工具和染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)技术，他们成功地确定了基因组中HOXA9与MLL-r白血病细胞DNA结合的位置。 

“使用最先进的研究工具和优雅的模型系统，我们对HOXA9在高风险白血病细胞中的作用有了更好的了解，”圣裘德肿瘤细胞生物学部门的共同第一作者Shaela Fields说。“现在，我们可以开始寻找和开发新药的漫长过程，利用这些信息，让我们的病人更健康。” 

克服HOXA9家族问题 

虽然以前已知HOXA9在高危儿童白血病中过表达，但研究和靶向一直具有挑战性。HOX蛋白家族包含39个成员，这些成员彼此非常相似。这种相似性也给研究带来了挑战，因为目前的技术很难区分HOX蛋白。功能上，其他HOX家族成员可能在靶向时补偿HOXA9的功能。 

考虑到这一点，研究人员创建了一个系统，通过在HOXA9上插入一个标签来识别特定白血病亚型(混合谱系白血病重排或MLL-r)中HOXA9特异性结合的基因。 

Chunliang Li说:“想象一下，你在一个狗公园里，需要找到一只金毛猎犬，但是有一群狗跑来跑去，你不知道哪一只是你的，因为所有的狗看起来都一样。”“如果你事先给你的狗戴上霓虹粉色的挽具，你很容易在狗群中找到它。这就是我们追踪HOXA9所到之处的方法。” 

小标签不影响HOXA9的正常功能，使HOXA9在细胞中易于追踪。然后，研究人员对附着的DNA进行测序，以确定与HOXA9结合的白血病相关基因，从而使科学家能够研究这一小部分可能适合治疗开发的基因。 

“与对照组相比，我们将数十万个目标缩小到200多个。”“当我们能够研究HOXA9的调节机制和网络，以及细胞中发生的事情时，我们就有希望找到帮助高风险癌症儿童好转的方法。”